雷帕霉素的肿瘤治疗作用研究

一项研究指出，雷帕霉素的肿瘤治疗作用很可能是其抑制了Akt/PKB信号通路，这些肿瘤表现出P13K过度激活或PTEN表达缺失。出国就医机构爱诺美康了解到，这些细胞像携带EGF受体的小细胞肺癌一样，已经对Akt/PKB信号产生依赖，一旦该信号通路被雷帕霉素和相关药物灭活，细胞就会走向凋亡。但是，对雷帕霉素敏感性的检测标准尚在制定中。

出国就医机构爱诺美康介绍，如图A所示的调节通路与肿瘤发生过程中的其他通路有交叉。例如，本书中已经提到了TSC1和TSC2(也称为hamartin和tuberin)是肿瘤抑制蛋白。失去其中任何一个蛋白都会导致结节性硬化，并且，TSC1缺失在果蝇和人类中都会导致巨细胞形成。TSC2对Ras样小分子蛋白发挥GAP(GTP酶激活蛋白)的作用。

只要它维持在GTP结合状态，Rheb就会以尚不清楚的方式激活mTOR-Raptor-GpL复合体。但是，一旦TSC2水解Rheb结合的GTP，Rheb就会失去这种激活能力。而mTOR通路与其他重要生长诱导信号和有丝分裂蛋白之间的信号交叉A前尚处于研究争论中。

在移植受者中长期使用雷帕霉素产生的副作用毒性也很低，雷帕霉素和类似作用机制药物的研发在一定程度上受到雷帕霉素耐受性较好这一事实的鼓舞。在临床前试验中，雷帕霉素在小鼠身上用于诱导慢性免疫抑制的剂量水平能够强烈地抑制肿瘤相关的新血管生成及肿瘤生长。这一效应可能与内皮细胞及其前体细胞中Akt/PKB的3种同工酶之一Aktl在血管内皮生长因子（VEGF)刺激下的血管生成有关。

2006年报道雷帕霉素能够诱导结节性硬化相关的星形细胞瘤消退。此后的几年中，依维莫司（雷帕霉素/西罗莫司的异构体，也称为癌伏妥）被FDA批准用于晚期肾细胞癌（RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤（NET，见图C)，以及巨细胞星形细胞瘤的治疗。在RCC患者中，依维莫司能使无进展生存期延长2倍。

不过，虽然mTOR在细胞调节环路中有重要地位，雷帕霉素及其类似物治疗多种实体肿瘤的临床疗效却没有那么好，这很让人费解。但近年来的研究对mTOR所处的调控通路有了更多了解。如图A所示，TORC1对其上游调节分子具有重要的负反馈调节作用。出国就医机构爱诺美康介绍，这解释了为什么用雷帕霉素或其类似物抑制TORC1后会迅速使该信号复合体失活。但是，随着治疗时间的延长，负责抑制1RS1、IRS2和PI3K的负反馈环路也被关闭，结果导致PI3K激活、占据信号优势，并使起初TORC1的抑制作用消失。这一事件告诉我们药物研发中有时会得到这样的教训：对药物靶点的抑制作用可能会产生与起初设计和期望完全相反的生物学效应。