癌基因的分类与功能的研究

一项研究显示，经过多年研究，人们从哺乳类和人的细胞中鉴定出与病毒癌基因高度同源的细胞原癌基因。美国看病机构爱诺美康了解到，根据基因产物在细胞内的定位和生物学功能可将其分为：生长因子类、生长因子受体类、非受体蛋白激酶类、信号转导分子类、转录因子类、细胞凋亡基因类和细胞周期蛋白类等(表1-1)，以下重点介绍与肺癌发生关系较为密切的癌基因。

1. HER家族 包括HERl/EGFR/ErbBl、HER2/Neu/ErbB2、HER3和HER4基因。属于表皮生长因子受体类，它们与相应的配体结合后，形成同源二聚体或异源二聚体，使受体的酪氨酸激酶发生自磷酸化，从而激活细胞内的信号传导通路，调节细胞的增殖、凋亡、血管发生、黏附和运动性，在肿瘤发生和疾病进展中起关键性作用，其中表皮生长因子受体(EGFR)和HER2的过表达或调节异常与肺癌的发生发展关系密切，EGFR过表达率尤为显著(43%~89%)，HER2过表达率在5%〜50%，后者过表达主要见于非小细胞肺癌（NSCLC)。这种过表达的蛋白已成为肺癌治疗的靶点之一。EGFR与HER2异源二聚体是肺癌常见的形式。

2.RAS基因家族分为HRAS、KRAS和NRAS三类，编码分子量为21kD(p21^RAS)鸟苷酸结合蛋白，生化与生物学特性极其类似于G蛋白，故也称小G蛋白。在细胞内的信号转导中，RAS蛋白在激活的跨膜受体与下游蛋白激酶的传递中起作用。肺腺癌发生中以KRAS基因突变为主，约占RAS基因突变的90%。15%〜20%的NSCLC发生KRAS基因第12、13和61位氨基酸的点突变，85%的点突变涉及第12位密码子。RAS基因突变可以降低RAS蛋白水解GTP的能力，其结果是导致RAS蛋白与GTP的持续结合，引起下游信号传导通路RAF1/MAPK持续性活化，促进细胞生长。RAS这种突变可能与烟草中的多环芳烃和芳香胺的作用有关。有基因突变的患者预后很差，还可能引起化疗和放疗耐受。

3. Myc基因家族分为N-Myc、L-Myc和R-Myc。该基因起初被发现于人类Burkitt淋巴瘤，位于8号染色体上，通过染色体易位而活化，经常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使Myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。Myc蛋白可与特定的DNA序列相结合而起转录因子作用。RAS信号转导通路结果会激活核内的原癌蛋白产物，Myc是其中更重要的一种。在人类肿瘤中，除染色体易位外，DNA扩增也是Myc基因的主要改变。N-Myc的扩增可发生在神经母细胞瘤和胶质细胞瘤中，并且与患者的病程和预后有关。

4.ALK融合基因位于2号染色体，可编码胰岛素受体超家族中的一个含有1620个氨基酸的受体酪氨酸激酶。2007年Soda等首次报道了NSCLC中位于2号染色体上的基因发生断裂，调转方向，插入位于同一染色体上断裂位点相对保守的基因的20号外显子，形成融合基因EML4-ALK，从而导致酪氨酸激酶异常表达，进而引起细胞的恶性转化。目前已发现的融合方式有10余种，在NSCLC中是ALK融合基因中更重要的融合形式。融合基因多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、EGFR及KRAS基因突变阴性的肺腺癌患者(30%〜40%)。中国NSCLC患者从ALK融合基因的阳性率为3%〜11%。

5.SoX基因 Friedman等对Sox基因家族中的SoX4进行了研究发现，基因在SCLC及NSCLC细胞株中都出现过量表达，且在SCLC血清中检测有Sox4特异产物抗体的存在，而正常人的血清中并没有检测到这种产物，显示SoX基因的变化与肺癌有一定的关系。

6.MDM2基因 MDM2基因是一种进化保守基因，编码一个含有491个氨基酸的锌指蛋白质。基因定位在12ql3-14染色体区域，蛋白质定位于细胞核，半衰期很短。MDM2蛋白可与抑癌基因产物p53蛋白和Rb蛋白相结合而使后者功能失活，这是MDM2蛋白促进癌细胞生长的重要机制之一，有研究提示MDM2蛋白可能是P53抑癌基因的负性调控因子。在肺癌组织MDM2可过度表达，且进展期肺癌MDM2表达阳性率较早期高，故认为MDM2表达与肺癌的发展有关。