生长因子信号转导通路的研究

一项研究表明，受体酪氨酸激酶通路是细胞信号转导网络中更重要的转导通路之一。出国看病机构爱诺美康了解到，几乎所有的GF刺激细胞增殖的信号，以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞的各种反应，都离不开受体酪氨酸激酶通路（图1)。

图1 受体酪氨酸激酶通路示意图

出国看病机构爱诺美康了解到，生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性，当GF与之结合后，促使受体形成二聚体（同源或异源)，激活胞内区的酪氨酸激酶，使得受体自身酪氨酸残基憐酸化，同时使底物的酪氨酸磷酸化，其底物通常是磷脂酶C-7、与RAS功能密切相关的Gap蛋白、RAF蛋白、磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的调节亚单位等。

由于在肺癌中常有自分泌或旁分泌生长刺激回路，GF或调节肽类配体通过与其异常表达的受体相结合，激活相应的传导路径，通过激活/抑制不同基因，启动相应的信号通路来促进肿瘤的生长。NSCLC中EGFR表达率为40%〜80%，其中鳞癌EGFR表达率(70%)明显高于腺癌EGFR表达率(40%)。吉非替尼和厄洛替尼是EGFR抑制剂，对中、晚期NSCLC有明确的抗肿瘤效应，已广泛用于晚期NSCLC的二线和三线治疗。

RAS是EGFR下游调节子之一，当EGFR被激活后，与RAS蛋白结合，一方面可导致RAS核苷酸交换因子SOS移位于胞膜与接头蛋白Grb2结合，启动下游信号传导路径如RAF/MAPK;另一方面，激活的RAS可与H3K蛋白结合，启动PI3K/AKT信号传导路径。这些信号传导路径与肿瘤细胞增殖、分化、存活、附着及细胞活性有密切关系。

目前已发现大约30%的NSCLC存在/MS基因的突变，主要为尺/MS，肺腺癌尤其明显；约65%的NSCLC有PI3K的过度表达。

出国看病机构爱诺美康介绍，许多临床前研究证实抑制RAS蛋白和PI3K/AKT及其底物可以提高化疗对NSCLC的疗效。但SCLC很少发生EGFR过度表达，RAS突变几乎为零。