肿瘤血管生成的调控机制研究

一项研究显示，肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，包括选择性降解血管基底膜和周围的细胞外基质、内皮细胞分裂、游走和增殖，这些过程受血管生成诱导剂和抑制物调节。美国治病机构爱诺美康了解到，影响血管生成的因子源于肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞及巨噬细胞等浸润细胞，多种肿瘤血管生成因子，从不同环节促进血管生成。组织中存在的内源性血管生成抑制因子，则对血管生成起抑制作用。

美国治病机构爱诺美康了解到，血管生成因子血管生成的始动需要血管生成因子。一系列血管生成因子、细胞因子、细胞外基质和黏附分子及其抑制物，以及代谢性和机械性因子均参与了血管生成过程。已知的血管生成因子有数十种，包括FGF家族、血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族及其受体、血管生成素（angioPoietinS，Ang)家族及其受体家族，以及EGF、PDGF、TGF-P等。其中，VEGF和Ang家族是已知的特异性作用于内皮细胞的生长因子，在血管生成中作用可能也是更为重要的。

VEGF家族及其受体:VEGF又称血管通透性因子（vascular permeability factor，VPF)，为分子量34~45kD的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。VEGF扩散力强，易于到达靶细胞，是已知更强烈的直接激活血管生成的蛋白质。

近年又发现其他一些与VEGF功能相似、结构上有一定同源性的多肽因子，包括胎盘生长因子（PLGF)、VEGF相关因子（VRF)、VEGF相关蛋白（VRP)，以及VEGF-D/FIGF和VEGF-E等成员，它们共同构成VEGF家族。VEGF的表达受RAS基因和基因调节，基因上调VEGF的表达，而野生型P53基因则减少VEGF的表达。过度的VEGF表达使血管生成急剧增加，导致肿瘤扩展，具有重要的肿瘤生物学意义。

VEGF在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中皆有过表达，VEGF165、VEGF121是两种经常见的VEGF分子。VEGF及其受体在肿瘤中的表达常与肿瘤分化程度密切相关。VEGF通过其受体VEGFR促进内皮增殖、分化、迁移和原始血管形成。

VEGF不仅是内皮细胞特异的强效有丝分裂原，而且能促进内皮细胞产生并调节纤溶酶原激活物及其抑制因子，增加血管通透性等特性，在血管生成中发挥重要作用，缺氧是VEGF的一个强烈的诱导因子。在正常肺组织中，VEGF的表达率仅为6.7%，而在肺癌组织中，VEGF的表达率可达70.2%。VEGF表达阳性者的微血管计数和肿瘤内微血管密度，均高于VEGF阴性者。VEGF在肺癌组织中表达水平与原发肿瘤大小、淋巴结转移状态、肿瘤病理分期、癌细胞分化程度等有密切关系。

美国治病机构爱诺美康介绍，Ang和Tie受体家族:Ang是RNase超家族中唯一具有促血管生成能力的成员，也是目前已知的所有血管生成因子中独具核糖核酸酶活性的因子，已知有Ang-l、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang参与血管生成的各个阶段，是其他血管生成因子诱导血管生成的枢纽。Tie受体家族包括Tie-1和Tie-2。Tie-2是Ang特异性受体，表达于内皮细胞，具有酪氨酸激酶活性。Ang-1与Tie-2受体结合，促进内皮细胞与血管壁细胞相互作用，使原始血管塑型、成熟，并维持和稳定其成熟性。Ang-2的功能与Ang-1相枯抗，阻止Tie-2的活化，参与血管的重塑和内膜的去稳定作用。Ang-2通过诘抗Ang-1破坏肿瘤血管的同时也松解了血管结构、消除血管基底膜和周围细胞对血管形成的限制，并激活内皮细胞，在残余肿瘤细胞大量分泌VEGF的情况下，内皮细胞迅速发生增殖、侵袭、迁徙，新生血管开始芽生，但由于Ang-2的持续高表达拮抗了Ang-1的作用，所以新生的肿瘤血管管壁不完整，渗透性高。

在这个过程中Ang-2起到了早期的促血管退化和继之的启动新生血管形成的双重作用，是肿瘤形成的早期标志物之一，上述机制已在恶性胶质瘤模型、乳腺癌模型及Lewis肺癌转移瘤模型中得到证实。Ang-2对NSCLC血管生成的作用具有VEGF依赖性。