细胞凋亡相关基因的研究

细胞凋亡是由基因编程控制的死亡，涉及凋亡过程的基因很多，且不断有新的凋亡相关基因报道。

(-)Bcl-2家族

Bcl-2基因是从B细胞淋巴瘤中鉴定出的癌基因，也是迄今研究更为深入的凋亡抑制基因，定位于人染色体的18q21.3,由230kb组成，含有3个外显子，正常情况下不表达或低表达。该基因编码蛋白分子量约为25kD，位于核膜、部分内质网及线粒体外膜上。在肿瘤形成过程中，细胞过度增殖和细胞凋亡受阻，均可导致肿瘤的发生。Bcl-2不同于一般意义上的加速细胞增殖而致癌的癌基因，它通过抵抗多种形式的细胞死亡，延长细胞寿命，使细胞数目累积增多来促进肿瘤形成。有足够的实验结果证实价Bcl-2是多细胞动物普遍存在的“长寿”基因，与线虫有同源性。现已分离出多种与Bcl-2同源的家族成员，其中一些属于凋亡抑制蛋白，如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w和Mcl-1等，另一些则具有诱导凋亡活性，如Bax、Bad、Bcl-Xs、Bik、Bak等。抗凋亡与促凋亡的Bcl-2家族蛋白比值取决于受应激刺激后线粒体膜的通透性。在肺癌往往有Bcl-2蛋白过度表达，绝大多数耐药SCLC上调表达Bcl-2。Bcl-2活化能抑制细胞的程序性死亡，导致某些肿瘤如淋巴瘤的发生。临床研究发现不同病理类型肺癌Bcl-2表达水平有明显差异，SCLC的Bcl-2的表达明显高于NSCLC，在NSCLC中，肺鳞癌的表达高于肺腺癌，且早期肺癌组织中的Bcl-2表达要高于晚期，提示Bcl-2有可能成为肺癌早期诊断指标。

(二）Survivin基因

Survivin基因是调亡抑制蛋白（inhibitorof apoptosis protein，IAP)家族中分子量更小的一个成员，基因定位于17q25,靠近端粒，全长14.7kb，由3个内含子和4个外显子组成，编码142个氨基酸。

其表达产物是迄今发现的功能更强的凋亡抑制蛋白，在正常分化组织中几乎不表达，而在人类各种肿瘤组织中可特异性表达，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。

Survivin表达与肺癌的分化程度有关，肿瘤分化程度越低，其表达率越高。NSCLC表达显著高于SCLC。SumWn基因的高表达提7K肺癌有较高的浸润性和不良预后。因此，Survivin表达具有早期诊断价值和较好的靶向特异性，可能成为肿瘤治疗的新靶点。Survivin表达与Bcl-2表达呈正相关，二者在NSCLC发生中可能起协同作用。

(三）Myc基因

如前所述，Myc是一个多重功能的癌基因。现认为Myc是程序性细胞死亡的关键因素之一，对细胞凋亡的作用表现在促进和抑制两方面。当抑制细胞生长的因素(如抑癌基因或低血清培养条件等)与Myc同时作用时，则细胞凋亡。而Myc与促癌因子同时作用时，则促进细胞增殖。Myc可与Bcl-2协同抑制细胞凋亡，促进细胞转化。Bcl-2抑制Myc所致的细胞凋亡，但不影响Myc促有丝分裂的增殖作用。

(四）p53基因

p53作为肿瘤抑制基因，对细胞生长起负性调节作用，具有促细胞凋亡功能。p53通过多种机制诱导细胞凋亡。P21基因和Bax是p53依赖的凋亡信号途径的重要中介物。p53可下调Blc-2和上调的Bax表达介导细胞凋亡，也可通过诱导氧化反应相关基因的表达和降解线粒体成分等诱导凋亡。在DNA损伤诱导的细胞凋亡中p53起重要作用。因此，p53突变在肺癌发生中起重要作用。有报道指出NSCLC中Bcl-2表达水平和异常成反比，基因和原癌基因在凋亡中起着关键作用。

(五）   Fas/Apo-1

Fas又称AP〇-l或CD95分子，是广泛分布于多种细胞表面的一种跨膜糖蛋白，如活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。Fas分子与TNF受体和神经生长因子(NGF)受体具有同源性，属于TNF受体和NGF受体超家族。人类Fas分子由325个氨基酸组成，属于I型跨膜糖蛋白，胞内区中有大约70个氨基酸构成的区域是诱导细胞凋亡必不可少的死亡结构域(DD)。Fas配体(FasL)主要分布在活化的T淋巴细胞表面。FasL与Fas结合，使后者激活诱导细胞凋亡。