细胞凋亡途径，死亡受体和线粒体的研究

一项研究表明，细胞凋亡途径主要有两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的Caspases，另一条是线粒体途径。美国看病机构爱诺美康了解到，死亡受体（deathreceptor，DR)属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，是一类通过与相应配体结合，传递细胞外凋亡信号的细胞膜蛋白。

美国看病机构爱诺美康了解到，死亡受体DR该家族成员除了具有相似的、富集半胱氨酸的胞外结构域外，其胞质区内包含高同源性的由60~80个氨基酸组成的死亡结构域(deathdomain，DD)，Fas和TNFR是该家族中更典型的代表。Fas相关死亡结构域蛋白（Fas associated death domain，FADD)和TNFR相关死亡结构域蛋白（TNF receptor associated death domain，TRADD)起着重要传递作用。

在Fas配体(FasL)和TNF诱导下,Fas和TNFR胞质内的DD成簇，分别与FADD/TRADD分子中的DD交联，组成死亡诱导信号复合物，从而激活Caspase-8。活化的Caspase-8可进一步激活下游的Caspases，导致细胞调亡（图1)。其中，TNF与TNFR1结合后，后者可与RIP(receptor interacting protein)形成复合物并促进NF-kB(nuclear factor-KB)的活化，诱导细胞调亡。肺腺癌常存在Fas表达低下，同时表达FasL;约10.6%的NSCLC患者有TRAIL-R2的突变;大约50%的肺癌细胞株不表达TRAIL-R2,从而产生TRAIL的耐受。

图1 死亡受体细胞凋亡途径示意图

美国看病机构爱诺美康介绍，在外界各种应激刺激下，线粒体膜的通透性发生改变，致使细胞色素C(cyt-c)释放入胞液，在ATP/dATP存在的条件下与凋亡活化因子(APaf-l)结合，提供能量诱导Apaf-1自身多聚化，形成8亚单位的Apaf-1多聚物，通过N-端黏附Caspase-9前体，形成凋亡复合体(apoptosome)，其中Caspase-9前体多聚化导致构象改变，自身裂解并活化，活化的Caspase-9或Caspase-8经多步骤水解反应激活Caspase-3,形成级联放大反应。然后通过蛋白水解作用诱导细胞进人凋亡。所谓的凋亡复合体形成是Caspase“线粒体途径”的特征性步骤。有报道表明28%NSCLC肿瘤不表达Caspase-3;79%的SCLC细胞株缺乏Caspase-8;约35%的SCLC和18%的支气管类癌存在Caspase-8启动子的甲基化。