肿瘤免疫治疗的历史和发展研究

20世纪初，免疫学家PaulEhrlic首次提出在体内经常发生细胞的恶变概念，而免疫系统可以控制这种恶变，由此引发了人们尝试通过激活免疫系统达到抗肿瘤目的。

20世纪50年代，Prehn和Klein等采用近交系小鼠研究化学致癌剂诱发的肿瘤时，发现肿瘤表面确实存在特异性移植抗原，机体的免疫系统能识别并对它们产生免疫应答。

20世纪70年代，Burnet提出“免疫监视学说”，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。

随着分子生物学和免疫学的迅猛发展和多学科的交叉渗透，人们对肿瘤和免疫的关系有了更深人的认识。因此产生了另一学说“肿瘤免疫编辑学说”，肿瘤免疫编辑包括免疫监视和免疫逃逸。免疫系统在和肿瘤的相互作用中发挥了双重作用，既具有抵抗肿瘤的保护性功能，又可对肿瘤细胞实施免疫选择，使肿瘤细胞免疫重塑，弱免疫原性细胞得以进一步生长，也就是说免疫原性弱的细胞逃避了机体的免疫监控发生免疫逃逸。2011年，Hanmhan等将“逃避免疫损伤”作为肿瘤新的特征之一。

赴美就医机构爱诺美康了解到，人体的免疫功能由极其复杂精确的调节网络所控制，其中任何一个环节发生异常都会使正常免疫调节失去平衡而影响免疫功能的发挥。

2013年，Chen等发现在机体对肿瘤产生或接受TKIs治疗后进展的晚期非鳞（Non-SQ)NSCLC患者的III期临床随机对照研究，主要研究终点为0S。结果显示Nivolumab治疗组（n=292)较多西紫杉醇治疗组(n=290)有更长的0S(12.2个月vs.9.4个月，P=0.00155)。并且发现PD-L1表达水平与Nivolumab获益相关，对于PD-L1阳性的患者，Nivolumab在所有终点上均达到了提高1%、5%、10%的预设值。10.5%(30/287)的Nivolumab组患者和53.7%(144/268)的多西紫杉醇组患者出现了3~5级药物相关副反应，多西紫杉醇组出现1例治疗相关死亡病例。

基于Nivolumab治疗NSCLC显著的生存获益以及可耐受的安全性，美国FDA于2015年3月4日批准了Nivolumab用于治疗经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鱗癌的患者，2015年10月9日批准Nivolumab用于含铂方案化疗后疾病进展的晚期非鱗癌NSCLC患者的治疗。

Lambn>lizumab(Pembrolizumab或MK-3475)是以I^D-l为祀点的单克隆抗体，在黑色素瘤的治疗中具有抗肿瘤的活性。

一项以NSCLC患者为研究对象的I期临床试验发现，采用Lambrolizumab治疗的中位生存时间为51周，采用免疫相关的应答标准确定的部分有效率为25%。常见的不良事件为乏力、皮疹和瘙痒，1例患者出现肺炎，1例出现肺水肿。

在肿瘤标记物检测的研究中，采用治疗前取得的新鲜的肿瘤组织进行免疫组化染色得到的肿瘤细胞上的PD-L1表达预测治疗反应，PD-L1阳性和PD-L1阴性的0RR分别为67%和4%。

基于上述结果，一项比较Lambrolizumab和紫杉醇对PD-L1阳性的晚期NSCLC患者疗效的随机II/III期临床试验已经开展（NCT01905657)。

KEYNOTE-001试验评估了Pembrolizumab治疗NSCLC的安全性、副反应和抗肿瘤活性，定义并验证了肿瘤PD-L1表达水平与Pembrolizumab疗效关系。研究共招募495例患者，182例接受Pembrolizumab2mg或10mg/kg，每3周1次作为摸索剂量。313例接受Pembrolizumab10mg/kg，每2周1次作为验证剂量。免疫组化评估表达PD-L1坏死肿瘤细胞的百分比。

治疗反应每9周进行1次评估。Pembrolizumab常见副作用包括疲劳、皮肤瘙痒和食欲下降，与药物剂量和使用方案无关。所有患者客观反应率19.4%,中位反应持续时间为12.5个月，中位PFS为3.7个月，中位OS为12.0个月。摸索组患者结果以至少50%肿瘤细胞表达PD-L1作为界值，验证组符合PD-L1表达界值患者反应率为45.2%，所有PD-L1表达达标患者，中位PFS为6.3个月，中位OS未达到。

研究中Pembrolizumab3个剂量组的副反应都可接受，给予l0mg/kg每3周或每2周1次治疗的两组副反应和有效性没有明显差别。肿瘤细胞至少50%表达PD-L1者治疗反应率高，PFS和OS更长;既往曾接受过治疗的患者获益超过了标准治疗;不论是否既往接受过治疗，仍未达中位OS。Pembrolizumab的3或4级以上毒性反应不足10%，低于化疗，无论患者是否曾接受过治疗，都显示了其有效性和安全性。因此采用肿瘤细胞表达PD-L1水平筛选可能从治疗获益的患者是可行的。

赴美就医机构爱诺美康介绍，基于本研究的结果，2015年10月2日美国FDA批准Pembrolizumab用于治疗其他药物治疗后疾病进展的表达PD-L1蛋白的晚期NSCLC患者。