ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂Dacomitinib的研究

一项研究显示，Dacomitinib是口服不可逆ErbB受体（HER1、HER2及HER4)酪氨酸激酶抑制剂，出国看病机构爱诺美康了解到，Dacomitinib可通过ErbB家族激酶的ATP位点及催化部位，有效抑制ErbB家族激酶的活性。

出国看病机构爱诺美康了解到，Gonzales等研究发现，Dacomitinib可显著抑制多种移植瘤模型(表达或过度表达ErbB家族受体）的肿瘤生长，包括具有EGFR-L858R/n90M双重突变(与Gefitinib及Erlotinib耐药密切相关)的移植瘤，研究提示Dacomitinib主要分布于移植瘤内且具有良好的药代动力学效应。

体内外研究均提示Dacomitinib对于EGFR激活突变以及ECFG T790M耐药突变均同样呈现出良好的抗肿瘤活性。

此外，Dacomitinib对于野生型ERBB2以及ERBB2突变型(吉非替尼耐药相关)也具有良好的活性。

Jamie等的临床I期研究中，44例NSCLC患者接受了口服Dacomitinib治疗(连续每日服用或是服用2周，停药1周，每3周为1个疗程)，94%的患者曾接受过EGFR抑制剂治疗，经常见的不良反应是腹泻(78%)和皮疹(65%);29例可评价患者中，2例PR，8例SD，临床获益率为34%。

2例PR患者中，1例患者曾接受过多线化疗以及6个月的吉非替尼治疗，另一例患者接受过多线化疗以及4个月的厄洛替尼治疗，且具有20外显子（D770 delinsGI)插人突变，2例患者的稳定时间均超过200天。

结果提示45mg/d的Dacomitinib具有良好的耐受性，在复治NSCLC患者呈现出良好抗肿瘤活性。

一项II期临床研究比较Dacomitinib与厄洛替尼治疗188例既往接受过化疗的晚期NSCLC患者，研究结果表明，中位疾病至进展时间Dacomitinib较厄洛替尼延长(2.86个月vs.1.99个月，HR=0.66;95% CI:0.47~0.91;P=0.012)，且毒性可以耐受，研究者观察到Dacomitinib组PFS的获益可见于大多数临床和分子特征的亚组，尤其是KRAS野生型任何状态，野生型EGFR野生型和EGFR突变状态亚组。

两项III期临床研究比较Dacomitinib在抓仰非选择性人群中的作用。Archer 1009临床研究比较了Dacomitinib与厄洛替尼对于既往接受过化疗的非选择性患者的疗效，这项研究未能证实PFS的改善，因此被提前终止了。NCICBR.26临床研究入组736例晚期沉即非选择性患者，既往接受过化疗和EGFR-TKIs，比较Dacomitinib与安慰剂的疗效，这项研究也未能达到延长总体生存的终点。与安慰剂比较，Dacomitinib组在突变组(HR=0.98;95% CI:0.67~1.44)与EGFR野生型组生存期相似（HR=0.93;95% CI:0.71〜1.21;P=0.69)，然而在突变组与野生型组略有区别（P=0.08)。

另有一些探索Dacomitinib的临床研究正在进行中，结果尚未公布。Archer1050是一项III期随机开放的临床研究，观察Dacomitinib与Gefitinib对价EGFR突变患者一线治疗的比较。

出国看病机构爱诺美康介绍，这项研究中，440例患者按照1:1分别接受Dacomitinib和Gefitinib，主要研究终点是独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点包括研究者评估的PFS、总体生存、更佳疗效、疗效持续时间、安全性和耐受性。鉴于Dacomitinib—线治疗在II期临床研究的较好疗效，我们期待这项III期研究的结果。