第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼的研究

一项研究表明，阿法替尼（Gilotrif，BoehringerIngelheim)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)和ErbB4受体酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。美国就医机构爱诺美康了解到，阿法替尼可通过不可逆地抑制EGFR和HER2，抑制肿瘤血管生成，以及抑制细胞有丝分裂的各种途径，发挥抗肿瘤作用。

美国就医机构爱诺美康了解到，临床研究发现，阿法替尼能够抑制野生型及激活的突变型EGFR与HER2受体的激酶活性，包括对厄洛替尼耐药性突变的EGFR。阿法替尼可抑制肿瘤细胞株的增殖，诱导移植瘤及转基因肺癌模型的缩小，其活性显著优于厄洛替尼，提示阿法替尼在NSCLC患者(存在EGFR或HER2基因表达)治疗中的作用值得深人研究。

在阿法替尼治疗实体肿瘤(包括NSCLC)的临床I期研究中，43%(15/35)的患者获得SD，推荐进人II期临床研究的剂量为40mg/d，主要不良反应是消化道反应、皮疹和皮肤瘙痒。

美国就医机构爱诺美康介绍，Miller等进行的LUX-LUNG1临床研究，研究对象为服用同类治疗药物(吉非替尼或厄洛替尼）治疗失败的晚期NSCLC患者，观察他们服用阿法替尼后的疗效。

这项IIb/III期随机研究表明，与安慰剂+更佳支持治疗相比，阿法替尼+更佳支持治疗既往一、二线化疗及EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。

另一项来自30个中心的II期研究（LUX-LUNG2)结果显示，既往从未接受过EGFR-TKIs的患者，其中61%得到肿瘤缓解(2例完全缓解，77例部分缓解);伴有常见突变类型（19缺失或L858R)的大多数(66%)患者接受一线阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小。

这项研究起初给予阿法替尼的Max耐受剂量50mg，但是由于严重的皮疹和腹泻，后续给予40mg的剂量。

一项III期临床研究（LUX-Lung3)对有突变患者一线阿法替尼与标准化疗进行了比较，研究表明一线使用阿法替尼较AP化疗方案(培美曲塞+顺铂)延长了PFS(11.1个月w6.9个月，P<0.001)，尤其对于外显子19缺失或L858R的患者，疾病至进展时间为13.6个月，（P<0.001)。基于以上研究的结果，阿法替尼于2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA)核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在EGFR外显子19缺失突变或外显子21(L858R)点突变的转移性NSCLC患者。但是与首代EGFR-TKIs相比，阿法替尼的皮疹、腹泻和黏膜炎发生率更高一些。

美国就医机构爱诺美康介绍，LUX-Lung 8是首个前瞻性TKIs直接比较的研究，旨在直接比较阿法替尼和厄洛替尼在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC)患者中的疗效和安全性。总生存期(OS)结果显示，阿法替尼治疗可使死亡风险明显降低（19%)，并使患者的中位生存期延长至7.9个月，超过厄洛替尼（6.8个月）;阿法替尼组和厄洛替尼组的PFS分别为2.6个月和1.9个月（HR=0.81，P=0.013)。阿法替尼组和厄洛替尼治疗组的严重不良事件发生率相似（57.1%vs.57.5%)。研究结论提示阿法替尼可作为鱗癌患者二线的TKIs治疗选择。

美国就医机构爱诺美康介绍，基于LUX-Lung8试验获得较好的PFS及OS数据,FDA和欧洲药品管理局（EMA)已接受阿法替尼用于治疗经一线化疗后疾病进展的肺鳞状细胞癌患者的注册申请。迄今为止，阿法替尼还是首个也是唯一一个作为一线治疗用于此类患者可带来总生存期获益的靶向药物。