黄酮类化合物ASA404在临床应用前景的研究

黄酮类化合物ASA404在黄酮类小分子血管破坏剂中，ASA404作为目前研究更为深入的化合物，具有良好的临床应用前景。赴美就医机构爱诺美康了解到，目前的临床前研究结果表明,ASA404具有双重的抗肿瘤血管生成机制。ASA404可直接作用于肿瘤血管内皮细胞，通过破坏细胞肌动蛋白骨架诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡;ASA404也可间接地通过上调NF-kB使肿瘤血管内的TNF、NO等细胞因子增多，从而使血管通透性升高，血流减少。

赴美就医机构爱诺美康了解到，在一项评价ASA404的推荐剂量与安全性的临床试验中，15例患者被分为6组，给予不同的ASA404剂量(300mg/m²、600mg/m²、1200mg/m²、1800mg/m²、2400mg/m²、3000mg/m²)，每周1次,20分钟内静脉注射。剂量限制性毒性分别为头昏、头痛、焦虑、视觉障碍与QTc间期延长。其中QTc间期延长仅发生于1800mg/m²组，故该试验推荐ASA404的使用剂量为1200mg/m²

另一项由McKeage等进行的IB/II期临床试验结果显示，与单纯化疗相比，ASA404联合化疗组的患者可以获得更佳的疗效，且鳞癌与非鳞癌患者疗效无明显差异。该研究首先给1例患者应用ASA404600mg/m²联合紫杉醇/卡铂化疗，未发现有严重不良反应后，随后入组77例患者，随机分为单用紫杉醇/卡铂化疗组与ASA4041200mg/m2联合紫杉醇/卡铂化疗组。两组的缓解率分别为22%与31%;中位TTP分别为4.4个vs.5.4个月；中位生存期为8.8个vs.14个月（HR=0.73,95%CI:0.39~1.38)。两组的不良反应相似，主要与紫杉醇/卡铂化疗有关。ASA4041800mg/m²联合紫杉醇/卡铂化疗一线治疗30例晚期NSCLC患者的II期临床试验结果显示，缓解率、疾病控制率、中位TTP、中位MST分别为37.9%、86.2%、5.5个月、14.9个月，且没有明显心血管方面的不良反应发生。进一步的组织学类型分析显示，联合ASA404组中，鳞癌或非鳞癌患者，均可从ASA404的治疗中获益，且疗效无明显差异，安全性也相似。

基于上述临床试验结果，Lam等开展了一项ASA404联合PC(紫杉醇+卡铂)治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，按1:1比例将患者随机分为ASA404联合PC组和PC组，共入组1299例患者，ASA404联合PC组与PC组的总体有效率均为25%(P=1.0)，中位PFS均为5.5个月（P=0.535)，中位OS分别为*13.4个月和12.7个月0=0.535)。两组的严重不良反应相似，但ASA404联合PC组的4度中性粒细胞减少和注射部位疼痛均显著高于PC组。

赴美就医机构爱诺美康介绍，黄酮醋酸（Flavoneaceticacid,FAA)ASA404的前体分子，是首种被报道具有血管破坏作用的药物。在裸鼠模型中，FAA可诱导肿瘤细胞产生TINF-α,但其血管破坏作用远小于ASA404。