微管蛋白结合剂可靶向性地作用于肿瘤细胞的研究

微管蛋白结合剂与血管内皮细胞的微管蛋白的可逆性结合，使构成细胞骨架的微管蛋白与肌动蛋白解聚或破坏，从而使依赖于细胞骨架稳定的正常血管内皮细胞形态发生改变。结果，血管内皮细胞形态学的改变导致血管闭陷，血流减少;血管通透性增加，组织间压升高，加速血浆渗出；基底细胞破坏激活凝血级联反应，致使局部血栓形成。另有研究发现，应用微管蛋白结合剂后，正常的血管内皮细胞也可发生微管蛋白解聚，但是正常血管内皮骨架较为坚固完整，足以维持其血管形态，所以微管蛋白结合剂可靶向性地作用于肿瘤细胞，使其死亡。

赴美治病机构爱诺美康了解到，CombretastatinA4憐酸酯二納（CA4P)又可称之为Fosbretabulin，起初是从南非Combretumcaffrum树千中提取的具有抗肿瘤活性的二苯乙浠类化合物，是秋水仙碱与微管结合的竞争性抑制剂，并可选择性的作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制其有丝分裂过程中微管的聚集。早期由于CA4水溶性差，故在很长的一段时间内为人们所忽视。但在1995年，通过生物合成，CA4P的产生大大提高了CA4的水溶性和药物代谢特征，且激活后的CA4P与CA4具有相同的抗肿瘤效果。

赴美治病机构爱诺美康介绍，理论上，CA4P可与化疗联合，并增强其抗肿瘤效果。但是，目前尚无CA4P联合化疗治疗晚期NSCLC的临床数据。Carnell等进行的I期临床试验证实了CA4P联合放疗治疗NSCLC可产生协同抗肿瘤作用。该研究应用高分辨CT衡量放疗后给予CA4P肿瘤血流容量与渗透表面积。结果发现，在放疗(27Gy/6fx)后给予CA4P的患者，其肿瘤边缘的血流容量减少了22.9%(P<0.001)，渗透表面积乘积增加了23.6%(P=0.011)。另一项旨在评价CA4P联合贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇治疗NSCLC的安全性与疗效的随机对照临床试验正在进行中，我们期待其能取得良好的抗肿瘤结果。

ABT-751是一种口服的磺胺类药物，作为秋水仙碱的类似物，抑制微管的聚合，产生抗肿瘤作用。I期临床试验发现ABT-751单用的推荐剂量为每次250mg/d，或150mG1每日2次，连续7天给药，每3周一个疗程。常见的不良反应为末梢神经炎、便秘、乏力、贫血、恶心呕吐。在一项评价ABT-751联合化疗时剂量的I期临床试验中，ABT-751(125mg,每日2次，连续14天)联合卡铂（AUC=6,21天为一个周期）二线或三线治疗晚期NSCLC患者。中位TTP为18.7周。剂量限制性毒性主要为4度血小板减少与粒细胞减少，3度乏力。研究结果提示AT-751联合化疗可能有效。另一项ABT-751联合培美曲塞治疗晚期NSCLC的I/II期临床研究中，共有171例患者入组，疲劳、便秘、恶心、贫血、腹泻是经常见的不良反应。ABT-751联合培美曲塞组对比培美曲塞组在非选择患者的中位PFS及0S均无显著差异，但在鳞癌亚组患者中，ABT-751联合培美曲塞组有着更好的生存获益(P=0.013)。

赴美治病机构爱诺美康介绍，Ombrabulin(AVE8062)人工合成的CA4P类似物。动物实验显示，AVE8062减少肿瘤血供、抑制肿瘤生长的作用更强，与化疗药物联合应用可产生协同作用。在2014年报道的Ombrabulin联合紫杉醇加铂类一线治疗晚期非小细胞肺癌的D期临床研究中，预计入组176例患者，在入组124例患者后的中期分析结果显示，Ombrabulin联合紫杉醇加铂类并没有达到改善患者的临床有效率、中位PFS和OS的目的，研究组立即终止了该项研究。