肿瘤血管信号转导通路及相关小分子抑制剂

血管新生是一个复杂的过程，同时受到一些促血管和抗血管生成因子的调控。美国看病机构爱诺美康了解到，目前认为，主要有3条信号转导通路调控血管生成，分别由血管内皮生长因子、血小板源性生长因子和成纤维细胞生长因子及其受体介导（图1)。

图1 VEGF、PDGF、FGF和EGF信号转导通路及相关小分子抑制剂示意图

美国看病机构爱诺美康了解到，VEGF和VEGFR是血管生成相关分子机制中更为核心的信号通路。调控肿瘤血管生成的主要是血清VEGF(即VEGF-A)，尤其是循环中的剪接体VEGF121和VEGF165。

VEGFR有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3亚型，其中VEGFR-2的信号转导能力更强，而VEGFR-1结合VEGF配体的亲和力是VEGFR-2的十多倍，但信号转导的能力却弱得多。大部分肿瘤细胞都会表达高水平的VEGF，而VEGF的表达越高，预后越差。

多种因素调控VEGF的表达，其中环境的因素包括低氧、低pH值、炎性反应因子、生长因子和激素等;遗传的因素包括多种癌基因的活化和抑癌基因的失活。

VEGF结合VEGFR-2后可以引起多条信号通路的活化，通过信号级联反应，激活参与内皮细胞增殖和迁移的基因而发挥效应。其中更重要的信号通路包括VEGF结合VEGFR-2引起受体耦联，激活PLC7-PKC-RAF-MEK-MAPK信号通路，从而促发DNA的合成和细胞生长;PI3K-AKT的活化则促使内皮细胞存活并抑制凋亡;癌基因SRC的活化会引起细胞骨架的改变而促进细胞的迁移。

美国看病机构爱诺美康介绍，VEGFR通常位于血管内皮细胞的表面，因而细胞间的VEGFR信号也参与了内皮细胞的存活。VEGF/VEGFR-2通路是抗血管生成治疗的主要靶点。