反义磷酸化寡核苷酸PKC-α基因mRNA的研究进展

蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC)是一组富含丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶，与肿瘤的发生、转移密切相关。出国看病机构爱诺美康了解到，该酶的高表达还能影响细胞内的信号转导，导致肿瘤细胞耐药和凋亡抵抗。ISIS3521是一种PKC-α基因mRNA的反义磷酸化寡核苷酸。ISIS3521与紫杉醇/卡铂联合一线治疗NSCLC的II期临床研究中有效率为48%，中位生存期为15.9个月。但已结束的两项治疗NSCIC的III期临床研究中，并未显示紫杉醇/卡铂联合Affinitak组有生存优势，吉西他滨/顺铂±Affinitak研究提示化疗与Affinitak联合在反应率和总体生存时间上并无提高。

出国看病机构爱诺美康了解到，凋亡抑制基因的过表达与化疗耐药密切相关，应用ASODN封闭凋亡抑制基因（Bcl-2、Survivin、Bcl-xL)是逆转肿瘤耐药的一种新策略。Bcl-2在癌细胞中过度表达，阻止调亡信号的传递，导致放、化疗抵抗。80%〜90%小细胞肺癌过表达Bcl-2。其反义药物G3139,通过下调肿瘤组织Bcl-2蛋白水平，增加实体瘤对化学、生物和免疫治疗的敏感性，在I/II期临床试验中取得了较好的疗效。

Rudin等将价Bcl-2反义核酸G3139联合紫杉醇二线治疗SCLC，共入组12例化疗耐药SCLC患者，既往应用药物数目2〜5种，G3139:3mg/(kg*d)，静脉给药，第1~8天;紫杉醇:175mg/m2,静脉滴注3小时，第6天。每3周重复。研究结果发现2例病情稳定，1例生存时间已经超过30周。CALGB30103是比较G3139联合VP16/卡铂与单纯EC化疗的II期临床试验，结果显示，在56例可评价的初治的广泛期小细胞肺癌患者中，两组RR相似，然而联合G3139组1年生存率更低(24%)，单纯化疗组为47%，研究结果提示接受G3139治疗后患者的总生存期更差，血液学毒性更大。

出国看病机构爱诺美康介绍，目前反义核酸已在肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤等肿瘤的治疗中取得了一定的疗效，但在实际应用中存在许多不足。基因导入系统的选择、基因表达的可控性、大量反义核酸的制备、体内的代谢、缺乏旁观者效应及如何减少毒副作用值得进一步研究。