溶瘤腺病毒的种类及应用

一项研究指出，一类溶瘤腺病毒主要包括Onyx015和Ad5D24两种，能选择性杀伤Rb或p53细胞信号通路异常的肿瘤细胞。出国看病机构爱诺美康了解到，1996年，Bischoff等首先报道了E1B缺失的溶瘤腺病毒dll520(0nyx015)可以选择性地在功能异常的癌细胞内复制并破坏癌细胞，而在正常细胞内不能复制。此后的体内外实验均提示Onyx015具有很好的选择性杀伤肿瘤效果。但随后也有研究发现Onyx015也能在野生型细胞中复制，而在异常细胞中也有可能不复制。Ries等认为这种异常现象可能与P14ARF功能异常有关。pl4ARF能下调MDM2,而MDM2使P53与蛋白酶体结合进行降解。当P14ARF功能异常时，即使基因正常，其编码产生的P53蛋白也不能稳定存在，P53信号通路功能同样失常，此时Onyx015同样可以大量复制破坏细胞。

出国看病机构爱诺美康了解到，研究表明，cyclinE的过表达有利于腺病毒复制。癌细胞过表达cyclinE与E1B缺失的腺病毒在癌细胞内复制有关。

令人感兴趣的是Onyx015与化疗药物(如顺铂、5-FU等)联合应用时具有明显协同效应。

另一种策略是使腺病毒E1A的结合部位有突变，使E1A丧失与宿主细胞Rb蛋白结合的能力，阻止受感染的细胞周期从G1期进人S期，腺病毒在正常细胞的复制受阻，而在癌细胞内的复制不受影响。

Ad5D24属于此类病毒，仅能在Rb异常的肿瘤细胞中复制产生杀伤作用。

体内实验提示该腺病毒对人神经胶质瘤溶瘤效果佳，单一用药肿瘤抑制率达66.3%，肿瘤局部多处注射治疗裸鼠种植瘤的肿瘤抑制率可高达83.8%。Fueyo等在另一项研究中应用基因工程方法将Arg Gly Asp(RGD)编码基因亚克隆至Ad5D24腺病毒基因组上构建Ad5D24RGD，使圆头纤维上的RGD含量明显增加，通过与肿瘤细胞上的整合素相互作用提高腺病毒的感染率。

体内实验证实此腺病毒的肿瘤杀伤作用较Ad5D24强大，经Ad5D24 RGD治疗的荷瘤裸鼠60%生存期超过4个月，而Ad5 D24治疗组仅为15%。ElA突变型重组腺病毒的肿瘤选择性杀伤作用在其他多项实验中得到进一步证实，而且其抑瘤效果甚至较0nyx015更好。出国看病机构爱诺美康介绍，近年来，为了更进一步提高溶瘤病毒对肿瘤的选择性和对正常细胞的安全性，E1A、E1B双突变的腺病毒AxdAdB-3和CB1治疗胆囊癌和脑肿瘤的研究结果表明，AxdAdB-3和CB1对正常细胞更安全，而抗瘤作用与单一突变的腺病毒极其相似。