小细胞肺癌靶向治疗VEGF抑制剂

小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的15%～25%，从EP方案诞生至今，化疗进展缓慢，无论局限期还是广泛期，预后极差，局限期（LD）SCLC的5年生存率不足10%，广泛期（ES）SCLC的5年生存率微乎其微。靶向药物在肺癌治疗领域的快速进展，已经改变了非小细胞肺癌的治疗模式。虽然众多靶向药物在SCLC的临床研究仍然没有突破，但同样为我们认识SCLC提供了宝贵的科学信息。下面从参与SCLC生长的具有潜在治疗靶点的几条VEGF抑制剂谈谈目前SCLC靶向药物研究现状。

西地尼布（Cediranib,AZD2171，Recentin)是一种泛血管内皮生长因子（pan-VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。西地尼布可抑制3种血管内皮生长因子(VEGF)受体，作用于血管和淋巴管，发挥抗血管生成作用，抑制肿瘤的生长和扩散。该药已被证明每日1次口服给药就能够抑制VEGF的转导作用。I期临床试验显示，选择了M例SCLC和大细胞神经内分泌癌，采用西地尼布联合顺铀+VP16,OR为77%，PFS达8个月。药物3/4级毒性包括十二指肠溃疡出血、肾衰竭和咳血。Ramalingam报道了西地尼布进行的II期临床试验结果（NationalCancerInstitute#7097)，纳入25例经铂类联合化疗后疾病进展的SCLC患者，主要研究终点为RR，更初12例患者给予西地尼布45mg，每日1次口服，由于高剂量不能耐受，接下来患者给予30mg，每日1次，4周为1周期，中位治疗周期为2个周期，3/4级的毒性反应为疲劳、腹泻、高血压、蛋白尿和肝酶增高，无PR，9例SD，中位PFS及0S分别为2个月和6个月。经治疗疾病进展3例患者，循环内皮细胞计数增加，因此进一步建议应与化疗联合使用。

凡德他尼（Vandetanib，AZD6474)是一种针对VEGFR-2、VEGFR-3、RET及EGFR/HER1的口服血管抑制药。2007年在加拿大国家癌症研究中心（CAN-NICIL-BR20)报道了一项关于凡德他尼的II期临床研究，采用凡德他尼300mg每日1次维持治疗，与安慰剂1:1对照，共入组107例ED或LD-SCLC。获得的CR率或PR率接近诱导化疗的效果。而维持的效果与安慰剂组对照几无差别，PFS分别为2.7个月和2.6个月；0S分别为11.9个月和11.6个月。但统计分析显示凡德他尼对LD-SCLC患者来说，要比ED-SCLC有更长的0S(HR=0.45;P=0.07);而且女性患者获益较少。这种情况在用凡德他尼治疗NSCLC时也存在。

临床前研究的数据表明，上述情况的产生可能是由于凡德他尼的双重抑制EGFR、VEGF通路产生添加效应并形成对EGFR抑制剂耐受细胞的去耐受作用所致。为何凡德他尼对SCLC患者具有潜在获益目前尚不清楚。该药的副作用主要为少许咯血、较重的腹泻和口痛。

HOGLUN06413是一项铂类+依托泊苷+凡德他尼治疗初治ES-SCLC随机双盲II期研究，凡德他尼(每天lOOmg)与EP联合治疗74例ES-SCLC患者，凡德他尼联合化疗并不能改善初治ES-SCLC患者0S(凡德他尼/EP组仍EP组：13.2个月仍9.2个月，HR=0.797;95%CI:0.443〜1.435;P=0.458)，且联合化疗组毒性较化疗组增加，未经选择的ES-SCLC不推荐使用凡德他尼联合化疗。

索拉非尼（Bay43-9006，Sorafenib)是一种口服的多种激酶抑制药，通过抑制RAF、KIT、Flt-3、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-P而抑制肿瘤细胞的增殖。在SWOG(SouthwestOncologyGroup)的一项II期临床研究(S0435)中,89例ED-SCLC患者经一线含铂化疗后进展，给予单药索拉非尼400mg，每日2次，28天重复。这些患者中，18例(22%)因药物不良事件或副作用终止治疗;有3例达到PR(4%)，25例SD(32%)。铂类敏感者0S为6.7个月，铂类不敏感者0S为5.3个月。3/4级常见毒性反应包括皮疹、流感样症状和异常。尽管较高比例(>20%)的毒性导致治疗终止，但SW0G仍建议进一步研究评估该药物对SCLC的疗效。

舒尼替尼（SU11248，Sutent，索坦)是一新型多靶点小分子抑制药，主要针对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-a、PDGFR-p、Flt3、c-KIT，并通过原癌基因转染和Flt3重排受体编码。CALGB30306研究给予ED-SCLC患者顺铂80mg/m2第1天给药，VP-16100mg/m2第1~3天给药，21天重复；口服舒尼替尼25mg，每日1次。2例因粒细胞减少停止治疗。该项研究正在进行中，以评估化疗后舒尼替尼的维持治疗效果。目前已有多项研究评价了化疗后舒尼替尼的维持效果。Lubitier和他的同事评估ED-SCLC经卡铂、伊立替康化疗后给予维持治疗，口服舒尼替尼25mg，每日1次。

结果显示，疾病进展时间（timetopr〇greSSicm，TTP)为7.6个月，91%的患者OS为6个月。然而，该项研究例数较少故结论未定。Schneider等对16例经过含铂化疗后的ED-SCLC患者予以50mg舒尼替尼，每日1次的治疗，周期为4〜6周，结果半数患者由于药物毒性而停服舒尼替尼，中位PFS为6.3个月，0S为8.9个月。该研究因没有达到主要终点PFS而提早终止。其3/4级的不良事件包括血小板减少、疲劳、虚弱、甲状腺功能减退、手足综合征和高血压。Ready等向我们展示了维持剂量舒尼替尼和安慰剂的小型II期随机临床试验(CALGB-30504)的结果，与安慰剂相比，舒尼替尼的维持治疗显著提升了中位PFS(3.7个月m2.1个月；P=0.022)，而且单药有7%的完全反应率。虽然舒尼替尼组中位0S有延长，但未达到统计学显著差异(9个月 vs. 6.9个月，P=0.16)。

这些发现促使研究者们提议再进行一个关于舒尼替尼维持治疗的更大型的II期随机临床试验。舒尼替尼的维持治疗是否会成为SCLC的有效治疗方案？目前，至少15项关于VEGF/VEGFR的II期或III期的SCLC研究经过分析统计后，有部分研究显示出舒尼替尼有单药的治疗能力。舒尼替尼能否在SCLC的治疗中获得突破性进展，期待能开展1II期的研究能回答这个问题。

阿柏西普(Aflibercept)是可溶性的血管内皮生长因子受体重组人融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PIGF)结合，使其不能与细胞表面受体相互作用。拓扑替康±阿柏西普治疗既往接受过铂类治疗的SCLC的II期研究(S0802)结果显示，阿柏西普的添加可以提升3个月PFS，相比于拓扑替康单药，联合用药对OS无明显改善，同时增加了毒性。