非小细胞肺癌NSCLC的二线治疗研究进展

NSCLC的二线治疗指的是一线治疗失败以后的全身治疗，包括以下几种情况:

①一线使用了含铂方案化疗后疾病进展的患者;

②一线治疗有效，患者的疾病获得了一段时间的缓解，在定期复查中发现肿瘤又开始长大或出现其他地方的转移，从而接受了二线治疗;

③患者的肺部肿瘤经过了手术切除，患者接受了术后的辅助化疗，但化疗结束后很快复发，此时所接受的后续治疗也认为是二线治疗，一般临床上将术后半年内复发的患者所接受的辅助治疗视为一线治疗。但是第三条的认定在学术界是存在争议的。

NSCLC的二线治疗可以显著延长患者的生存期，提高生活质量，并且减轻药物所致的毒副反应，因此，规范的二线治疗将有利于NSCLC患者在长程治疗中获得更大效益。

TAX317、TAX320和JMEI等研究先后确立了多西紫杉醇和培美曲塞在NSCLC二线治疗中的地位。与突变检测在一线EGFR-TKIs治疗中的强烈预测作用被多组前瞻临床研究证实不同，其在二线治疗中的作用各家报道不一，如ISEL、BR.21、TRUST等研究的回顾性分子标志物并未显示突变与TKIs疗效的相关性。

BR.21是由加拿大国立癌症研究院进行的III期临床研究，首次证实厄洛替尼与安慰剂相比，二、三线应用显著改善患者0S。

虽然回顾性的分子标志物分析并未显示突变与TKIs疗效相关，但厄洛替尼组的毒副反应发生率却低于化疗组。而在一个更大样本的有关吉非替尼与多西紫杉醇对照二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究（INTREST)中，EGFR突变者接受吉非替尼治疗的中位PFS优于多西他赛化疗组(7.0个月 vs. 4.1个月，P=0.0012，HR=0.16)，而突变阴性者两种治疗相似(1.7个月VS.2.6个月，p=0.125，HR=1.24)。

TITAN和HORG两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效，结果显示，厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当，但耐受性更好。

国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的III期非劣效性ICOGEN研究中，未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼与吉非替尼的PFS分别为4.6个月和3.4个月，表明未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。国际多中心的TAILOR研究结果显示，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和OS均显著短于多西他赛。多西他赛与厄洛替尼的PFS分别为2.9个月和2.4个月，6个月的无进展生存期率分别为27.3%和16.5%。

同样，DELTA研究结果也证实野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和0RR均差于多西他赛，两者的PFS分别为1.3个月和2.9个月，ORR分别为5.6%和20.0%。CTONG0806研究结果显示，二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗野生型非鳞癌的晚期NSCLC患者的PFS分别为4.8个月和1.6个月，疾病控制率(DCR)分别为61.3%和32.0%。

现阶段接受二线治疗患者比例在增大，主要是检测手段的发展能够发现非常早期的转移性肺癌患者，患者经过了一线治疗后，一般状况还非常好，可以耐受二线治疗。能够接受二线治疗的患者超过了50%。2015年，NCCN的NSCLC治疗指南中推荐:多西他赛、培美曲赛(只用于非鱗癌的非小细胞肺癌)、厄洛替尼，或含铂两药联合(或不联合）贝伐珠单抗(只用于非鳞癌）推荐用于一线治疗中或治疗后进展，PS评分0〜2分患者的二线全身治疗。

二线治疗没有周期的限制,如果患者从治疗中能够受益，并且能够耐受治疗，要鼓励尽可能多的治疗周期，前提是尽量不要损害患者的生活质量。二线治疗一般推荐单药，对于一般状况比较好的患者也可以使用联合方案。

从以上的研究结果，我们可以得出：EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗，对于基因敏感突变的患者则优先推荐EGFR-TKIs;而对于EGFR野生型的患者不建议优先推荐EGFR-TKIs作为二线治疗。2014年《中国基因敏感突变和融合基因阳性非小细胞肺癌诊疗指南》中推荐:对于之前未使用EGFR-TKIs类药物治疗的基因敏感突变患者二线治疗应该选择EGFR-TKIs类药物治疗。