NSCLC肿瘤的维持治疗研究进展

随着肺癌新药物的不断出现，晚期肺癌患者(尤其是某些经过选择人群）的近期疗效得到明显提高，PFS得以延长。

那么，如何使这些结果转化为终期的生存益处？人们开始作出多种尝试来打破NSCLC治疗模式的常规。

在患者完成初始化疗既定的周期数后，并达到更大的肿瘤缓解疗效后，是观察等待病情进展再治疗还是继续治疗维持疗效？

在这种背景下，“维持治疗”的概念应运而生，并成为肺癌治疗中的新模式。

维持治疗是一线系统治疗后有效或稳定的晚期NSCLC患者的另一种选择。患者在接受一定疗程的化疗达到更大肿瘤控制效果后再接受药物治疗，以期取得更大的肿瘤缓解率和生存期，在无严重毒性反应的前提下，维持治疗将一直进行到一定时间或者至疾病出现进展。

以往，一线治疗后病情稳定的患者进入随访期并在出现复发后进行二线治疗。维持治疗可以理解为一线治疗的延伸或是提前进行的二线治疗。

早在1982年，Goldie等就提出“早期使用非交叉耐药的药物可以在耐药性产生前杀死更多的肿瘤细胞”，之后Roger等提出“更有效的药物应该用于巩固治疗以期达到更大的治疗效果”。

这些观点为NSCLC等肿瘤的维持治疗奠定了理论基础。2014年NCCN关于NSCLC的指南中将维持治疗分为两种:继续维持和换药维持。继续维持指的是应用一线治疗中至少一种药物继续维持治疗是指在一线治疗4〜6个周期后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗是指在一线治疗4~6个周期后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。早期关于化疗药物维持治疗的研究中，均未能发现标准化疗后继续延长治疗，可以显著改善生存。JMEN是一项关于培美曲塞的换药维持治疗的III期临床研究，研究者将使用含铂化疗4个周期并达到有效缓解的NSCLC患者按2:1随机分配到培美曲塞维持组和安慰剂维持组。

研究结果显示，培美曲塞维持治疗可以显著提高患者的PFS(HR=0.60，95%CI:0.49〜0.73，P<0.0001)和OS(HR=0.79，95%CI:0.65~0.95，P=0.012)。

2011年ASCO年会上报道的培美曲塞同药维持治疗研究PARAMOUNT也证实，培美曲塞维持治疗可以显著提高患者的PFS(HR=0.6，95%CI:0.51~0.81，P=0.0002)。

在此基础上，AVAPERL研究发现，在未经选择的非鳞癌NSCLC患者及所有不同亚组中，一线顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗后以贝伐珠单抗+培美曲塞继续维持治疗可以显著提高患者的PFS(HR=0.50,95%CI:0.37-0.69，PcO.OOl)。但是，这3个研究都是关于化疗药物在NSCLC维持治疗方面的效果，其并未对NSCLC患者的EGFR突变状态进行分层选择。

以厄洛替尼进行维持治疗的SATURN研究共纳入近900例在4周期一线含铂双药化疗后未发生疾病进展的晚期NSCLC患者，随机分组后给予厄洛替尼维持治疗或安慰剂直至疾病进展。显示厄洛替尼维持治疗可显著改善PFS。值得注意的是，在对突变状态进行亚组分析时发现，带有突变的NSCLC患者可以从厄洛替尼维持治疗中得到更高的PFS获益(HR=0.10,95%CI:0.04~0.5，Log-rank  P<0.0001)。

INFROM研究是国内使用吉非替尼作为维持治疗的III期临床研究。纳入了296例IIIB/IV期NSCLC患者，所有患者已经完成4个周期的一线含铂双药的化疗，且病情稳定，PS0〜2。所有患者按1:1分配到吉非替尼组(250mg/d)和安慰剂组，一线化疗结束3〜6个月后，开始维持治疗。随访结果显示，吉非替尼组的PFS明显优于安慰剂组；其中吉非替尼治疗的EGFR患者EGFR-TKIs—线治疗的研究基因敏感突变亚组的PFS延长更为显著，两组PFS分别为16.6个月和2.8个月（HR=0.17)，表明晚期NSCLC患者，特别是EGFR基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益。

一项厄洛替尼或吉非替尼用于维持治疗的荟萃分析(纳入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502研究)结果显示，厄洛替尼或吉非替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期NSCLC患者的PFS和OS。EGFR突变的患者有明显的生存获益(HR=0.43，95%CI:0.38~0.49，P<0.001)。

维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期;其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。由此，若排除经济因素，假如患者体能状态（PS)良好、由肺癌引发的症状未得到控制，则更可能从维持治疗中获益;而对于PS评分较差者，额外的副作用可能会降低其生活质量，甚至影响生存。

总体来说，维持治疗对于晚期NSCLC患者是有利的，对于带有突变的NSCLC患者，能够进行一线治疗后的维持治疗的患者应该首选EGFR-TKIs。因此，2014年《中国基因敏感突变和融合基因阳性非小细胞肺癌诊疗指南》中推荐，对于基因敏感突变一线化疗获益的患者可以进行EGFR-TKIs类药物维持治疗。