NSCLC患者EGFR-TKIs—线治疗的研究

2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，报道了一项纳入7个随机对照研究(IPASS、NEJ002、WJTOG3405、EUTRAC、OPTIMAL、LUXLUNG-3、LUXLUNG-6)中的1489例患者的荟萃分析，这些患者均为外显子19或21突变且接受EGFR-TKIs进行一线治疗的患者。外显子19缺失患者EGFR-TKI治疗与化疗相比PFS风险比（HR:TKI/化疗）较低，为0.276;而外显子21L858R突变的患者HR(TKI/化疗）为0.47。

间接比较显示，与外显子21L858R突变的患者相比，外显子19缺失的患者的PFS较长（19外显子缺失/外显子21L858R突变，HR=0.587)。敏感性分析(包含NEJ002研究的直接比较)并未影响患者总体临床结果。研究结果显示，与外显子21L858R突变相比，外显子19的缺失可能与患者的PFS延长相关。

上述结果说明不管是东方还是在西方，只要NSCLC患者存在突变，就可以从EGFR-TKIs—线治疗中获益。

因此，对于EGFR突变的NSCLC患者，如果在治疗前可以通过分子生物学手段检测到其确实存在EGFR突变(尤指敏感性突变)，那么该类患者应该选择EGFR-TKIs作为一线治疗方案。2014年MCCN指南中推荐:厄洛替尼推荐为EGFR突变的一线治疗。同样的，2014年《中国基因敏感突变和融合基因阳性非小细胞肺癌诊疗指南》中也推荐基因敏感突变患者一线治疗应该首选EGFR-TKIs类药物治疗。有争议的是，EGFR-TKIs作为NSCLC—线治疗较化疗并未延长患者的0S3但是如果仔细分析这些临床试验的结果我们就会发现,这些临床试验的研究终点为PFS而非OS，样本量还不够大，且EGFR突变是异质性的，增加样本量，也许就有可能出现OS有统计学意义的差异。

对于敏感突变阳性的患者，一线单药治疗和联合其他治疗孰优孰劣？如何联合？

已有多个临床研究探索这些问题的答案。TKI早期同步联合化疗的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入组非选择人群而未能得到阳性结果。

对于明确具有EGFR敏感突变的患者，TKI联合化疗是否更胜一筹？

2014年ASCO会议公布的NEJ005研究证实对于初治EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，TKI化疗同步联合较序贯联合治疗PFS(中位PFS:18.3个月 vs. 15.3个月）及OS(中位OS.41.9个月 vs. 30.7个月）均有延长趋势。因此开展了TKI化疗同步联合治疗对比单药TKI治疗的III期临床研究(NEJ009)，由此可见同步联合治疗模式可能是提高一线治疗获益的较优选择。2015年WCLC会议报道了一项比较吉非替尼联合/不联合培美曲塞作为EGFR突变进展期肺癌一线治疗的研究(JMIT)结果，共入组191例患者，55%为19外显子突变，39.3%为21外显子L858R突变，5.8%为其他突变。与吉非替尼单药相比，联合用药组PFS显著延长近5个月（15.8个月 vs. 10.9个月，HR=0.68,95% CI:0.48〜0.96，P=0.029)，疾病进展风险显著降低了32%，但联合用药组3/4级副反应也增加。PFS的获益能否终究转换成OS获益，由于OS数据目前尚未成熟，目前尚不清楚。因此，在这些TKI同步联合化疗对比一线单药TKI治疗的研究结果公布之前，对于EGFR突变阳性患者，一线单药TKI冶疗仍然是更佳选择。