非小细胞肺癌一线治疗研究

在分子靶向治疗的概念建立以前，含铂两药的标准化疗方案一直是NSCLC患者一线治疗的首选。海外看病机构爱诺美康了解到，该方案有效者的生存期一直无法突破1年，这深深困扰着临床医生。2004年Lynch和Paez等首先报道了药物敏感性相关的EGFR基因突变，为后来的诸多关于EGFR突变的NSCLC—线治疗的临床试验打下了理论基础。2009年，IPASS研究横空出世，开启了EGFR突变的NSCLC靶向治疗的新时代(图3)。

IPASS研究是一项评价吉非替尼对比卡铂紫杉醇双药化疗一线治疗临床选择的亚洲晚期NSCLC的疗效、安全性和耐受性的开放、随机、平行、多中心、III期临床研究。共纳入了1217例IIIB^V期肺腺癌患者。所有患者均未接受过化疗，从不吸烟或轻度吸烟，WHO PS评分为0〜2分。609例患者接受吉非替尼250mg/d治疗，608例接受卡铂+紫杉醇（CP方案）化疗。

经22个月随访发现，EGFR突变人群中，吉非替尼组的PFS高于CP方案组（HR=0.48，P<0.0001)，在无突变人群中则相反（HR=2.85)。

吉非替尼组ORR显著高于CP方案组(43.0% vs. 32.2%，P=0.0001)，患者耐受性较好，生活质量显著提高（FACT-L 48% vs 41%，P=0.0148;TOI 46% vs. 33%，P<0.0001)。

该研究表明，对于经选择的晚期不吸烟肺腺癌患者，吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。但吉非替尼疗效主要见于EGFR突变肺腺癌患者，从而提出了应将NSCLC分为突变型与野生型两大类，突变型患者一线可首选EGFR-TKIs，而野生型患者应选择化疗。

IPASS研究首次通过多中心、随机大样本试验显示晚期非小细胞肺癌突变患者一线吉非替尼治疗疗效和无病进展生存时间优于标准化疗，初步确立突变在个体化靶向治疗中的地位。

然而IPASS研究分子标志物分析系回顾性研究，从而削弱了循证医学的证据力度。

随后来自日本及中国大陆三组多中心、基于EGFR突变状态进行前瞻性研究的III期随机临床试验（NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL研究）弥补了IPASS研究的不足。

通过与标准的化疗紫杉醇/卡铂以及更为强势的多西他赛/顺铂或吉西他滨/顺铂的比较，无可争辩地证明突变在决定一线TKIs治疗中具有举足轻重的作用。WJTOG3405研究是一项开放、多中心、随机对照的III期临床试验，在177例基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂/多西紫杉醇的疗效，结果显示两组PFS分别为9.2个月和6.3个月，吉非替尼组显著优于顺铂/多西紫杉醇组。

NEJ002研究在230例基因敏感突变的晚期NSCLC患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂/紫衫醇的疗效，结果显示吉非替尼组的PFS显著优于卡铂/紫杉醇组(10.8个月和5.4个月）。

另外一项在中国22家医院开展的大型临床III期研究OPTIMAL,共纳入了165例IIIB/IV期肺腺癌患者，83例患者接受厄洛替尼150mg/d治疗，82例接受卡铂+吉西他滨化疗。经过随访和亚组分析发现，在突变人群中，厄洛替尼组有着明显的生存获益。以欧洲人群为主要研究对象的III期临床研究EURTAC，也得到了与IPASS、OPTIMAL相似的结果。

该研究纳入了174例IIIB/IV期肺腺癌患者。所有患者年龄大于18岁，且均未接受过化疗(或者曾经接受化疗但已经停药超过6个月），疾病较为稳定(无症状的脑部转移者也可以纳入)。研究主要终点为PFS。在所有接受治疗的患者中，86例患者接受厄洛替尼150mg/d治疗，87例接受卡铀+吉西他滨/多西他赛化疗。该研究表明也同样证实了，对于晚期不吸烟肺腺癌患者，尤其是带有突变的患者,厄洛替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。LUX-LUNG6为一项旨在比较阿法替尼和吉西他滨联合顺铂作为一线治疗方案对亚洲突变阳性的晚期NSCLC患者疗效的III期临床试验)，在中国、泰国和韩国的39个分中心内进行。在集中进行了EGFR突变状态检测之后，既往没有接受过治疗的患者被纳入本研究，其疾病分期为III B期或IV期(根据美国肿瘤联合委员会第6版)，并且一般状态分级为0~1。研究者随机将上述受试者按照2:1的比例随机分为两组，根据突变的状态(L858R、exon19缺失或其他)进行分层。一组接受口服阿法替尼治疗，每日40mg口服;另一组受试者静脉应用吉西他滨联合顺铂3周为1个疗程，共6个疗程。与吉西他滨联合顺铂组的受试者相比，阿法替尼组的受试者的PFS显著延长，为11.0个月，而前者为5.6个月，两组差异具有显著统计学意义(HR=0.28)。该研究提示在亚洲突变阳性的非小细胞肺癌患者中，采用阿法替尼作为一线治疗方案能显著改善患者的PFS，并且该方案安全，可被患者很好的耐受。因此在上述患者人群中，应将阿法替尼作为一线治疗方案。

图3 EGFR-TKIs—线治疗NSCLC的临床研究