对于临床上状态未明的NSCLC交替治疗的研究进展

交替治疗是指不同治疗方式联合治疗一种疾病的一种治疗方法，更早由Weinstein和White(1993年）提出，为另一种联合治疗的方式，患者先用一种药物（或方法）单一治疗，以后转换成另一种单一治疗，以减少各种药物总的累积剂量，从而防止毒副反应的发生。在NSCLC的交替治疗方案中，我们更多指的是化疗和EGFR-TKIs靶向治疗之间的联合。

2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO)年会上，报道了两项化疗联合EGFR-TKI交替治疗的研究结果。NVALT-10是在一线化疗失败的晚期NSCLC中比较厄洛替尼单药与其联合标准二线化疗的II期临床试验，结果显示联合组和单药组的PFS分别为6.1个月和4.9个月(P=0.09)，无论鳞癌亚组还是非鳞癌亚组，组间PFS均无统计学差异。联合组OS优于单药组(7.8个月 vs. 5.5个月，P=0.02);鳞癌亚组间OS无差异，而非鳞癌亚组中，联合组OS优于单药组(7.9个月 vs. 5.5个月，P=0.02)。

S103是一项多中心、开放平行II期试验，比较了厄洛替尼联合培美曲塞与单药治疗既往一线化疗失败的非鱗癌型NSCLC。结果发现联合组PFS(7.4个月）优于厄洛替尼单药组(3.8个月）或培美曲塞单药组(4.4个月)。但OS在三组间无显著差异。

2006年，Gandara等提出假设:如果先使用化疗，诱导细胞在III期停滞和凋亡后，再使用EGFR-TKI进一步增强该效应，两者序贯治疗可能发挥疗效叠加作用。

基于该理论基础，吴一龙等人设计了FASTACT研究，旨在比较化疗联合厄洛替尼交替治疗与化疗联合安慰剂交替治疗之间的疗效。FASTACT-1是一个II期临床试验，其研究结果表明:化疗和厄洛替尼联合交叉能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的PFS。因此研究者们在相似的患者人群中开展3期研究FASTACT-2研究，

在2009年4月29日-2010年9月9日的III期研究中，研究者人选451例从未接受治疗的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者，根据病情分期、肿瘤组织结果、吸烟状态及化疗方案等，将患者按1:1的比例，每4周一次，总计6个周期的吉西他滨（1250mg/m2,第1天和第8天，静脉注射）及铂制剂（卡铂：曲线下面积=5或顺铂75mg/m2,第1天，静脉注射)治疗，随机联合厄洛替尼（150mg/d，第15天至第28天，口服;化疗联合厄洛替尼）或安慰剂口服治疗。安慰剂组患者若出现病情进展，接受厄洛替尼二线治疗。结果显示，厄洛替尼组患者的PFS显著长于安慰剂组患者，两组的中位PFS分别为7.6个月和6.0个月（HR=0.57,P<O.OOOl);厄洛替尼组的中位OS也比安慰剂组要长(18.3个月仍15.2个月，HR=0.79，P=0.042)。

研究发现，仅存在敏感基因突变的患者从化疗和厄洛替尼交替治疗中得到生存获益，其中位PFS(16.8个月 vs. 6.9个月，HR=0.25,P<0.0001)和OS(31.4个月 vs. 20.6个月，HR=0.48，P=0.0092)均较安慰剂组显著延长。安慰剂组和厄洛替尼组的严重不良事件发生率分别为34%和31%，更常见的3级或以上级别不良事件为中性粒细胞减少(29% vs. 25%)、血小板减少（14% vs. 14%)和贫血（12% vs. 9%)。该研究结果首次显示，化疗和EGFH-TKI交替治疗可提高基因突变型和突变状态不明确的晚期NSCLC患者的PFS和0S，但是EGFR野生型的NSCLC不能从EGFR-TKI交替治疗中获益。

因此，对于临床上状态未明的NSCLC，FASTACT-2研究的治疗模式可以提供参考。然而，对于EGFR突变的NSCLC患者，目前的研究结果还不足以说明化疗联合TK1交替治疗的效果明显优于单药TKI。未来还需要我们明确的问题有:化疗交替TKI治疗的分子机制是什么？更好的交替治疗的时间是多少？什么是交替治疗更好的适应证？等等。