肿瘤辅助靶向治疗研究

辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率;而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长PFS。对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。

肿瘤辅助靶向治疗有许多成功的例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST)，曲妥珠单抗用于乳腺癌。在肺癌TKI辅助治疗的BR.19研究中，两组的总体人群0S和PFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。

该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的IB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。

更令人难以理解的是，15例突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。

一项回顾性研究提示，167例（IB期70%，II期15%，III期15%)均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI(吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含钼化疗对比有延长沉烈突变人群2年PFS率的趋势(89% vs. 72%，P=0.06)，该研究TKI中位治疗时间为20个月，PFS生存曲线出现中间分开、两头相接的特征。从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI冶疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。

MSKCC的一项EGFR突变患者TKI辅助治疗2年的单组前瞻性研究（SELECT)，EGFR活化突变、IA~IIIA期NSCLC患者术后常规辅助化疗或放化疗后，口服厄洛替尼150mgAl持续2年。2012年ASCO公布初步结果，患者中位2年DFS率达89%。62%的患者复发后接受厄洛替尼再次治疗，中位治疗时间为10个月，接近一线TKI治疗数据。TKI辅助治疗期间进展的患者出现T790M的概率显著高于TKI辅助治疗停药后进展的患者，一种推测为，失去TKI刺激后，更具生长优势的敏感克隆重新覆盖了相对惰性的T790M克隆，使肿瘤再次获得了对TKI的敏感性，从而有可能延长患者的总体生存期。

辅助后TKI二次应用仍然有效为TKI辅助治疗提供了进一步支持的证据，可以把突变患者TKI的治疗手段发挥得更充分。研究者总结，厄洛替尼辅助治疗至少对微转移病灶具有细胞生长抑制作用。

以欧美人群为基础的一项TKI辅助治疗随机对照研究RADIANT，纳入的1000例完全切除的IB〜IIIA期NSCLC患者以2:1随机接受厄洛替尼（150mg，qd，连用2年）和安慰剂。

根据年龄、病理类型、之前是否行辅助化疗、吸烟史、EGFR状态和种族分层。主要终点为全分析集人群（FAS)的DFS，次要终点包括FAS的OS及含有19DEL/L858R突变EGFR敏感突变)类型患者的OS和DFS。两组DFS未达统计学差异，分层分析中各次要终点也均未达到显著差异。

该研究提示，厄洛替尼辅助治疗并未延长总体患者DFS，但在突变的患者看到了PFS的获益。Shepherd等在2015年ASCO会议上报道了RADIANT研究中EGFR突变阳性(常见或罕见突变)患者随访5年的至终数据。

采用WAVE®HS系统检测并通过Sangei测序法确认外显子突变阳性。

常见突变指的是标本必须有外显子19缺失（19DEL)或外显子21L858R突变，可能合并有其他外显子18-21的罕见突变。罕见指的是外显子1S-21突变但不包含外显子19缺失或外显子21L858R突变。探索性分析亚组的DFS和OS(数据截至2014年6月11日)。本研究中仅罕见ECfV?突变患者占总的突变患者的比例为18.7%(37/198)。由于患者数量比较少，厄洛替尼对于突变亚组患者的DFS疗效还无法确定。