间变性淋巴瘤激酶融合基因概述及其临床意义

基因融合（gene fusion)是指两个不同基因的DNA片段物理上融合连接成新的功能活化基因，也称为基因重排。海外看病机构爱诺美康了解到，肺癌靶向治疗另一个非常重要的驱动基因是间变性淋巴瘤激酶（ALK)基因，位于2号染色体短臂(2P23.3)，与棘皮动物微管相关蛋白4(EML4，位于2号染色体短臂2P21)发生重排，形成新的ALK融合基因，编码含有EML4氨基末端和ALK胞内酪氨酸激酶结构域的嵌合蛋白二聚体，新的蛋白产物能够持续激活ALK激酶，进而使细胞存活和增殖的信号通路持续活化，而导致肿瘤发生。

海外看病机构爱诺美康了解到，除了与EML4发生基因重排，ALK也可与2号染色体以外的其他基因发生融合，如KIF5B、TFG、KLC1等。2007年Soda等和Rikova等两个研究小组分别报道了在肺癌中存在EML4-ALK融合基因变异现象。

2009年Shaw等首次将ALK基因融合阳性的肺癌列为NSCLC的一个特定分子亚型。ALK基因融合常见于不吸烟者、既往轻度吸烟者、较年轻患者和肺腺癌患者。该驱动基因突变频率在东亚和欧美人群之间没有差异，约为5%。

海外看病机构爱诺美康介绍，小分子抑制剂克唑替尼（Crizotinib)是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinasemIIIBitor，TKI)，能够特异性抑制ALK，同时也可抑制R0S1和c-MET等信号通路。

大型多中心临床试验已经证实对于ALK：融合基因阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的疗效显著优于化疗，一线单药治疗患者中位无进展生存期（mPFS)达10.9个月，有效率达到74%。鉴于克唑替尼良好的疗效和耐受性，国家食品药品监督管理总局（CFDA)已于2013年1月批准克唑替尼用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性的NSCLC患者。