肺癌驱动基因ROS1融合基因

ROS1是酪氨酸激酶受体，属于胰岛素受体家族，更早在UR2鸟肉瘤病毒中被确认为具有独特致癌作用的病毒原癌基因。赴美看病机构爱诺美康了解到，哺乳动物原癌基因c-ROS1位于第6号染色体q21区，全长cDNA包含44个外显子，编码2347个氨基酸，分子量为259kD。与人类肿瘤相关的ROS1基因重排更早在人恶性胶质瘤细胞系发现，与FIG基因发生融合。此后陆续在胆管癌、卵巢癌发现了FIG- ROS1基因融合。

赴美看病机构爱诺美康了解到，在NSCLC已经发现了多个与ROS1发生基因重排的基因，包括SLC34A2、CD74、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3、KDELR2、CCDC6及FIG(见下图)。ROS1基因融合导致R0S1激酶持续活化并驱动细胞发生转化。NSCLC患者ROS1基因融合的发生率为1%〜2%，在不吸烟或轻度吸烟及腺癌中更为常见。

R0S1是克唑替尼的另一个治疗靶点，也被定义为NSCLC的又一个分子亚型。这是因为:

①R0S1激酶结构域ATP结合位点的氨基酸序列与ALK激酶的有77%的同源性;

②细胞水平检测克唑替尼对不同激酶靶点自身磷酸化的抑制作用分析和ROS1基因融合均对克唑替尼敏感，50%抑制浓度（IC5Q)为40~60mnol/L;

③克唑替尼能够抑制ROS1融合基因阳性细胞株的ROS1信号通路和细胞存活;

④病例报道描述了克唑替尼对ROS1融合基因阳性NSCLC有明显的抗肿瘤活性。克唑替尼针对ROS1融合基因阳性NSCLC患者的临床试验也取得了令人鼓舞的结果。克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性NSCLC患者的ORR达到72%，无进展生存时间达到19.2个月。该药已获得FDA突破性药物资格，相信不久将会获批用于治疗ROS1融合基因阳性的NSCLC患者。

ROS1基因融合的检测方法与ALK类似，FISH、RT-PCR及IHC均可用于基因重排的检测。具体方法在此不再累述，附各中心筛查非小细胞肺癌基因重排的流行情况(见下图)。目前厦门艾德公司的人类ROS1融合基因检测试剂盒已获CFDA批准可用于ROS1重排检测。

非小细胞肺癌ROS1基因重排的流行情况