全基因组测序破解癌症基因突变演进研究

伴随着转移演进的基因组变异，大规模并行测序已经被用来分析舌腺癌经过激酶靶向抑制剂筛选，几个全基因组测序计划的详细信息如下。1例完成全基因组测序的实体瘤是恶性黑色素瘤，同一患者相应的淋巴母细胞系作为对照。令人印象深刻的是，共鉴定出了33345个体细胞碱基置换，其中187个是蛋白编码序列中的非同义替换。赴美就医机构爱诺美康了解到，恶性黑色素瘤中碱基置换数目比其他癌症至少高了一个数量级。大多数体细胞碱基置换中，C:G高于T:A转换，在510个核苷酸置换中，360个是CC.TT/GG.AA改变，这与以前在黑色素瘤中报道的紫外线暴露导致的突变结果一致。从更全面的体细胞突变目录所获得的结果不仅能够深人了解这种癌症类型的DNA损伤的特征，也能用于确定一些获得性突变的相对顺序。

事实上，该研究表明与晚期的突变率（53%)相比，黑色素瘤早期存在较高比例的C.A/G.T转换（82%)，两者存在显著的相关性。另一方面，对该黑色素瘤的全面研究发现了癌症突变在整个基因组分布的不均一性，转录的基因区域突变率较低，表明DNA修复主要发生在这些区域。

利用全基因组测序破解癌症基因突变演进很有作用，一个吸引人且具有开创性的例子是，对来自同一个患者的基底样乳腺癌、脑转移瘤、来源于原位肿瘤的异种移植瘤和该患者外周血进行比较（图1)。分析表明，在原发肿瘤中，等位基因突变频率范围很广，而在转移瘤和移植瘤中范围变窄了。

这表明原发肿瘤的细胞群体，与经历了转移或移植过程中的选择压力后的转移瘤和移植瘤相比，有着更高的异质性。转移瘤和移植瘤之间有明显重叠的突变谱，表明移植瘤经历了和转移瘤相似的选择过程，因此是基因组分析的可靠来源。

这一全基因组研究的主要结论是，虽然转移瘤遗传变异的数量增加，但绝大部分改变在原发性肿瘤中早已存在。令人感兴趣的是，乳腺原发肿瘤及其肝转移瘤的单个细胞基因组测序表明，单克隆扩增形成了原发肿瘤和转移瘤'进一步的研究确定了这个发现，并且发现包括肾和胰腺肿瘤在内的不同类型肿瘤的转移瘤也适用这个结论。

图1覆盖转移研究中的所有碱基。Ding等对三个肿瘤样本进行了全基因组分析：一个肿瘤患者的原发乳腺肿瘤、经过治疗后转移到脑的转移性脑瘤和来源于该患者乳腺肿瘤的小鼠移植瘤。他们发现原发性肿瘤与转移瘤和移植瘤相比，主要在基因组突变率方面存在差别（经许可引自GrayJ_Cancer:genomicsofmetastasis.Nature2010；464：989-990)