癌症基因组学与耐药性

癌症基因组学极大地影响了疾病管理，应用基因组学有助于研究人员确定哪些患者可能从哪种药物中获益。出国看病机构爱诺美康了解到，这个实例包括使用伊马替尼治疗慢性骨髓白血病（CML)患者的靶向治疗，以及使用吉非替尼和厄洛替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

出国看病机构爱诺美康了解到，癌症基因组学与耐药性治疗方案的效果和可能产生的耐药机制是抗癌药物成功开发和应用的关键。在大多数肿瘤类型中，都有部分患者的肿瘤有治疗抵抗（固有抵抗），即使初次治疗有效，但绝大多数肿瘤随后变得耐药，患者更终死于疾病进展。

因此，继发性耐药应被视为治疗进展的关键障碍。癌症基因组分析是一个强有力的工具，它既能识别化疗的特征，又能了解治疗药物的耐药机制，下面将描述一些实例。

鉴定化疗

系统测序实验的一个重要应用是鉴定化疗对癌症基因组的影响。例如，替莫唑胺治疗后复发的胶质瘤携带具有DNA烷化剂特征的大量突变。因为这些改变是使用Sanger测序检出的，如前所述，其灵敏度是有限的，这些数据表明检测到的改变是具有克隆性的。从这项研究中获得的模式表明，尽管替莫唑胺的功效有限，但胶质瘤中几乎所有的细胞都对该药物有反应。然而，对这种化疗耐药的单个细胞增殖并形成了细胞的克隆。随后对这个细胞克隆的基因组分析可以识别潜在的突变抗性基因。

耐药性

单分子靶向治疗几乎总是伴随着获得性耐药的发生。基因组分析可以用来成功地破译这些抑制剂的抗性机制。

尽管吉非替尼和厄洛替尼在非小细胞肺癌的表皮生长因子突变的病例中具有有效性，但在开始治疗后的6〜12个月内出现药物的耐药性。这种耐药的根本原因是表皮生长因子受体第20号外显子中的二级突变T790M，这在50%的复发患者中是可检测到的。

重要的是，一些研究表明，在患者接受该药物治疗之前已经出现突变,表明药物暴露对于这些细胞的选择作用。因为耐药性EGFR突变在结构上类似于BCR-ABL中的管家基因T315I残基突变，c-Kit中的T670I和EML4-ALK中的L1196M突变，先前已经证实这些突变使细胞表现出对伊马替尼和其他激酶抑制剂的抗性，因此这种抵制机制代表着需要克服的一个普遍问题。

耐药机制研究

一项非常成功的研究发现基因组学在耐药机制研究方面的应用，聚焦于激活性BRAF(V600E)突变的抑制，激活性BRAF(V600E)突变发生在7%的人类恶性肿瘤和60%的黑色素瘤中。一项临床试验应用一种新型I型RAF选择性抑制剂一PLX4032,在BRAF(V600E)突变的黑色素瘤患者显示具有80%的抗肿瘤反应；然而，仍然有耐药病例的存在。应用基因芯片和测序技术表明，在这种情况下，抗性不是由于BRAF的二次突变，而是由于PDGFRB的上调或NRAS突变导致。

西妥昔单抗和帕尼单抗

两种抗EGFR单克隆抗体，西妥昔单抗和帕尼单抗，可以用于治疗转移性结直肠癌，为肿瘤基因型与靶向治疗反应的相关性提供了更大限度的了解。初步临床分析指出，只有一小部分转移性CRC患者受益于这种新型治疗。与NSCLC不同，EGFR突变在这种药物反应中不起主要作用。相反，从初步回顾性分析中可以看出，目前比较明确的是，存在于35%〜40%转移性结直肠癌中的体细胞KRAS突变是患者对于帕尼单抗或西妥昔单抗治疗效果的负性预测因子。出国看病机构爱诺美康介绍，在携带野生型KRAS的肿瘤中，BRAF或PIK3CA的突变或磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN)表达的丧失也可预测对EGFR靶向单克隆抗体的耐药性，尽管后者作为生物标志物在进人临床实验之前需要进一步验证。从这几个例子可以看出，未来更深人地了解靶向药物耐药基因组对于有效开发其他或者替代疗法来克服这种抵抗机制至关重要。