癌细胞体细胞突变激活其他下游通路

癌细胞基因组的DNA测序分析揭示，在某些肿瘤中体细胞突变可以预测前文提及的通常由激活的生长因子受体触发的信号通路的组成型活化。海外医疗机构爱诺美康了解到，过去的30年，人类见证了在成千上万个人类肿瘤中鉴定了突变的、RAS原癌基因的致癌性等位基因，它们中的绝大多数存在着第12位密码子上的持续性点突变，导致下游信号通路中组成型激活的RAS蛋白。因而，超过90%的胰腺癌携带有突变型K-RAS等位基因。

近来，高频变异基因的全部列表延展到包括那些编码RAS蛋白下游的效应因子。海外医疗机构爱诺美康了解到，例如，我们现在已经知道约40%的人类黑色素瘤含有可以影响B-RAF蛋白结构的激活性突变，导致经由RAF到丝裂原激活蛋白激酶通路的组成型信号活动。类似的，PI3K异构酶催化亚基的突变，正在一系列肿瘤类型中被检测到，这些突变经典地高度激活PI3K信号通路，随之造成过多的经由关键性Akt/PKB信号传感器的信号活动。肿瘤细胞激活上游（受体）而非下游（传感器）信号活动的优势仍然不明，与从单个生长因子受体引发出的多条分支通路口之间的“对话”，引起的功能性影响不甚清晰相同。

近期的研究还强调了负反馈环路的重要性，该环路正常情况下，用于抑制各种类型信号，从而确保行经细胞内部回路的信号流动的自稳态调控。这些负反馈机制的缺陷，可以增强增殖性信号。这种调节的原型涉及RAS癌蛋白。突变型RAS蛋白的致癌效果并非从其下游信号功能的高度活跃而来；相反，影响RAS基因的致癌突变破坏了RAS内源性GTP酶活性，正常条件下，GTP酶用于关闭其自身的活性，确保了活跃的信号传递（如从上游的生长因子受体）是瞬时的；这样，致癌性的RAS突变扰乱了一种自我调节性的负反馈机制，缺失了它，RAS则可以释放慢性的增殖性信号。

类似的负调控机制在增殖性信号回路的多个节点上运作。一个明显的例子就是PTEN，它通过降解PI3K底物PIP3与其对抗。PTEN功能缺失性的突变扩增PI3K信号并在多种癌症实验模型中促进肿瘤发生；在人类肿瘤中，PTEN表达经常通过与PTEN基因的启动子相关位点的DNA甲基化而丢失，导致其转录的关闭。

然而另一个例子涉及mTOR激酶，一个在PI3K激酶上下游密切关联的细胞生长和代谢的协调因子。在一些癌细胞的回路中，mTOR激活经过负反馈方式导致PI3K信号通路的抑制。相应的，当mTOR在这种癌细胞中被药物抑制时（如西罗莫司），相关联的负反馈丧失导致PI3K和其效应子即Akt/PKB的活性上升，因此阻断了mTOR抑制的抗增殖效果1M7。在这一通路和其他通路中被损伤的负反馈环有可能在人类癌细胞中广泛存在，借此，癌细胞通过这些通路能长期获得信号。而且，打乱这些正常的自我衰减信号，可以促进针对靶向丝裂原信号药物的适应性抵抗的发展。