癌细胞重评估复制性衰老，什么是复制性衰老？

癌基因诱导的衰老状态与细胞从活体组织引人培养条件时被诱导的状态惊人地相似，后者是复制性衰老。美国看病机构爱诺美康了解到，重要的是，复制诱导性衰老是普遍的障碍这一概念，需要优化和重述。近期实验揭示了在特定培养细胞中衰老的诱导可以被延迟，甚至可能通过改进细胞培养条件消除，表明更近接种的原代细胞，可能会在培养条件下不受阻碍地内在性增殖，直到端粒严重缩短，引起危机和相关的凋亡。

美国看病机构爱诺美康介绍，这一结果表明，端粒缩短并非一定会在危机到来之前诱导衰老。此外，有关的认识还来自使用基因工程性端粒缺失的小鼠开展的实验；这一工作揭示了缩短端粒可以使癌前病变细胞进入衰老状态，有助于（跟凋亡一起）在注定会发展到癌症特定形式的基因工程鼠中减少肿瘤的产生。

这种端粒缺失小鼠有高度磨损的端粒，表现出多器官失调和异常，呈现衰老和凋亡的证据，可能与细胞培养中看到的衰老和凋亡相似。因而，根据细胞环境，端粒缩短的增殖性障碍，可以通过衰老和（或）凋亡的诱导来表现。

延迟激活端粒酶

现在已有证据表明，在自发产生的肿瘤中初期癌细胞的克隆因其不能显著表达端粒酶，会在多步骤的肿瘤进展过程中经历相对较早的端粒丢失诱导的危机。

因此，文献记载中显示，通过荧光原位杂交可以发现癌前生长阶段存在着广泛磨损的端粒，这一技术还可以显示标志端粒衰竭和危机的末端-末端染色体融合。这些结果表明，初期癌细胞在从完全正常的细胞起源开始的进化中，就已经历了大量的、连续的端粒缩短型细胞分裂。相应的，一些人类肿瘤进展到肉眼可见的肿瘤之前，其发展可能被端粒诱导的危机终止。

断裂-融合-桥循环

在缺乏TP53介导的基因组完整性监控的细胞，以及因此经历严重端粒磨损的细胞中可以观察到差别很大的情况。TP53DNA损伤感应器的丢失，可以使细胞避免因端粒失调造成的DNA损伤引发的凋亡。

反而，TP53缺陷型细胞继续分裂，遭受重复性的染色体间融合与随后在有丝斗裂期染色体的断裂的循环。

这种断裂-融合-桥循环（BFB)导致染色体片段的缺失和扩增，明显诱变基因组，由此促进了已经获得突变的癌基因和抑癌基因的癌细胞的产生及随后的克隆性选择。然而，有人推断，从端粒崩溃中存活下来的癌细胞克隆一定更终获得了稳定化能力，并通过端粒酶的激活或者之前注意到的ALT机制来保护它们的端粒。

癌细胞其需要的无限复制

这些考虑提出了一种有趣的二分法：尽管失调的端粒是慢性增殖的明显障碍，它们却可以促进基因组不稳定性，产生标志性突变，这一点随后将进一步探讨。这两种机制可能通过端粒稳定化之前的短暂性端粒缺陷，而在某种特定癌变形式中发挥作用。对于短暂性端粒缺陷促进恶性进展的观点的详细支持证据，来自对人类乳腺癌前病变和癌变的比较分析。

癌前病变不表达高水平的端粒酶，以端粒缩短和染色体异常为特征。美国看病机构爱诺美康介绍，相比之下，明显的上皮细胞癌端粒酶表达，与长端粒的重建和异常核型的固定一起出现，这些特征似乎是在端粒衰竭之后但端粒酶活性获得之前获取的。当以这种方式描绘时，延迟获得的端粒酶功能对促瘤突变的产生发挥了作用，随后的表达却稳定了突变基因组并赋予了癌细胞其需要的无限复制的能力，以产生临床上可见的肿瘤。