ALK与肺癌，正确的处理肺癌患者EGFR突变

ALK抑制剂克唑替尼的开发说明了在少数患者中获得的意外信号可以迅速使计划改变到一个成功概率大的全新的方向上。出国医疗机构爱诺美康了解到，这个研究中一个关键因素是大家熟悉的——一小部分精心挑选的患者的临床反应结果支持一个强大的临床假设。

出国医疗机构爱诺美康介绍，Pfizer的一个药物开发计划发现了克唑替尼，这个开发计划聚焦于发现MET受体酪氨酸激酶的抑制剂，并将其作为进人临床试验的首要指征。正如上面讨论的伊马替尼，基本上所有的激酶抑制剂对其他靶点也有活性（所谓的脱靶活性），有时可以证明是有利的。

脱靶活性通常是通过针对大面积的激酶筛选化合物时发现的，即确定目标靶点的相对选择性特征。脱靶活性、药性和药理特征（可吸收性、半衰期）都是决定哪一种化合物可以推进到临床开发的影响因素。克唑替尼主要的脱靶活性是针对ALK酪氨酸激酶。

1994年，ALK首先通过在间变性大细胞淋巴瘤相关的t(2;5)染色体易位的克隆而被鉴定为候选驱动癌基因，这个易位产生了核磷酸蛋白/间变性淋巴瘤激酶（NPM-ALK)融合基因。

这项发现与NPM-ALK在小鼠中引发淋巴瘤一起，为ALK在这种疾病中作为药物靶点提供了一个令人信服的例子。但是对于发展ALK抑制剂的兴趣并不大，因为这个特殊的淋巴瘤亚型很罕见，而且常见于儿童（因为剂量选择的复杂性和额外的应用指南，公司一般都不愿意开发仅适用于儿童的药物。现在正在努力进行尝试使这一开发过程顺利进行，如创立希望法案，为企业开发儿童用药提供新的激励机制）。

2007年，在一小部分肺腺癌患者中发现了另一个ALK融合基因，称为EML4-ALK，估计频率为1%〜5%。这项发现并没有立即得到药物开发商的关注，但有几个学术团队已经开始检测肺癌患者EGFR突变，只是在筛查芯片上增加了一个EML4-ALK融合检测。

出国医疗机构爱诺美康介绍，克唑替尼的I期临床试验本来是设计招募广泛的晚期癌症患者，参与这项试验的临床调查人员在研究中意识到ALK的脱靶活性，于是招募了几例EML4-ALK融合的肺癌患者到试验中。

这些患者发生了显著的临床反应。这项在ALK阳性患者中的偶然发现在更大的群体中得到了证实，导致在发现EML4-ALK融合后的短短2年就在ALK阳性患者中启动了III期研究。

克唑替尼也正在其他与ALK基因组改变相关的疾病中进行评估，包括大细胞间变性淋巴瘤、神经母细胞瘤和炎性成纤维细胞肉瘤。