联合治疗，靶向多个信号通路

肿瘤血管生成，是一个涉及多种生长因子和相应的受体信号通路高度复杂的过程。美国看病机构爱诺美康了解到，根据现有证据，有效的治疗方法可能会依赖于同时靶向多个信号通路的联合方法，但也有一些例外。

近期的研究已经证明，与联合应用化疗和VEGF通路单独抑制相比，联合化疗并同时抑制VEGF和EGF通路缩短而不是延长无进展生存期。美国看病机构爱诺美康了解到，当与VEGF抑制剂联用时，是否其他靶向药物表现出有益的效果还有待调查。此外，许多研究已经表明抗血管生成剂联合化疗或放疗，产生累加或协同效应。

有一些研究模型已被提出以解释在抗血管生成治疗的化学增敏作用起关键作用的机制。

一个假说是，抗血管生成治疗可以使肿瘤血管正常化，从而提高了氧合作用，获得更好的血液灌注，因此改善了化疗药物递送。

第二个模型提出低剂量的、间隔时间短的常规化疗，没有延长的无药物休息期，会首先损伤肿瘤新生血管内皮细胞,并抑制循环内皮祖细胞。

这个方案也称为节律化疗，维持抗血管生成活性，减少急性毒性。因此，当与特定抗血管生成药物联用时，节律化疗的疗效可能会增加。

另一种模式解决了在细胞毒性化疗连续循环应用间隙，使用抗血管生成药物减慢肿瘤细胞的增殖。该模型强调了时间和顺序在联合治疗中大获益的重要性。

事实上，在小鼠肿瘤模型的临床前研究表明，使用舒尼替尼显著降低化疗引起的骨髓毒性，提示两药序贯治疗方案（抗血管生成后进行化疗）与同时应用两种药物相比，显示了更好的生存优势。

其他机制可能也有助于协同作用，包括血管生成抑制剂引起的肿瘤血管消退，从周围健康组织预防肿瘤血管共择，以及异常血管在肿瘤微环境的形成。然而，确定为什么贝伐单抗单药应用已经证明基本无效，而VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂在与化疗联用的随机III期临床试验反复失败的原因仍然是一个挑战。

此外，另一个挑战在于确定剂量和抗血管生成的药物的持续时间，以及药物组合排序方案对效应的影响。目前，确定贝伐单抗在大转移灶与微转移疾病的疗效差异是必要的。