出国看病：头颈部鳞状细胞癌的分子机制

头颈部肿瘤的早期分子生物学研究显示，与EGFR过表达密切相关的EGFR基因的扩增，在头颈部肿瘤中很常见。出国看病机构爱诺美康了解到，令人不解的是，只有约10%的头颈部鳞状细胞癌对EGFR的靶向治疗有效，原因可能是还存在其他驱动通路。

头颈部鳞状细胞癌的早期分子研究还表明，CDKN2A的突变、杂合性丢失和甲基化是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的早期分子事件，并在头颈部鳞状细胞癌进展的早期发生。出国看病机构爱诺美康了解到，P53的突变和过表达也是HNSCC的早期事件，细胞周期蛋白 Dl(cydinD1)扩增和过表达是与头颈部鳞状细胞癌预后和治疗反应相关的重要分子标志物。

野生型P53的肿瘤对化疗和放疗

在具有里程碑意义的VA喉实验中，生物标志物筛选分析表明，高表达P53可预测化疗和放疗（RT)反应，因为P53的过表达几乎总是与突变型P53相关联，这表明，野生型P53的肿瘤对化疗和放疗不太敏感，即使野生型P53的正常细胞对化疗或放疗非常敏感。然而，野生型P53的肿瘤对化疗和放疗更耐受的原因并不清楚。

随后的研究表明，含有野生型P53和高表达Bcl-xL的患者具有顺铂抗性。这表明，Bcl-xL阻止P53诱导的凋亡，而野生型P53介导的细胞周期阻滞和修复机制允许肿瘤细胞逃逸化放疗导致的损伤。

尽管我们意识到EGFR的过表达与其作为治疗靶点的潜在价值，但仍很难预测哪些这些都在很大程度上被肿瘤细胞可能随机获得一些恶性病变机制阻碍。这限制了我们评估癌症驱动事件的能力，使通路靶向药物的功效评估变得复杂。

现代分子分析技术的发展已使得分析个体肿瘤中所有异常成为可能。此外，癌症基因组图谱（TCGA)计划为我们提供了相同类型的多个肿瘤令人印象深刻的数据集合，让我们更了解表征每一种肿瘤类型的各类致癌驱动事件和抑癌基因。通过类似的细节详细研究每个肿瘤的异常通路，我们可以推断出主要驱动因素，并提出针对每个肿瘤的有效的靶向治疗联合方案。

头颈部鳞状细胞癌的基因组变异

头颈部癌症协会评估了279例未经治疗的头颈部鳞状细胞癌(其中35例含有HPV)的基因组变异。对序列（包括外显子、RNA、miRNA、一些全基因组序列），结构，表观遗传学（DNA甲基化）和拷贝数分析，以及蛋白表达进行了分析。与吸烟有关的HNSCC患者基因组扩增和缺失强烈类似于肺鳞状细胞癌的扩增和缺失;然而，含有HPV的HNSCC肿瘤没有复杂的基因组特征，缺乏TP53突变，HRAS激活突变，以及CDKN2A缺失和突变，但有更频繁的PIK3CA突变。

一小部分具有相对较少的TP53突变和更频繁的PIK3CA和HRAS突变的HPV阴性的HNSCC也引起了人们的兴趣。有趣的是，具有HRAS突变的肿瘤倾向于与野生型TP53肿瘤相关。这一部分肿瘤的染色体重排方式不太复杂，比其他HPV阴性头颈部鳞状细胞癌患者的生存率好。在整个HNSCC患者病例中，突变的基因是TP53、FAT1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1和MLL2，突变频率范围为18%〜72%。受体酪氨酸激酶（RTK)的扩增是常见的。EGFR扩增约在16%的肿瘤中可见。更小部分的肿瘤缺乏EGFR扩增但包含成纤维细胞生长因子受体FGFR1、FGFR2或FGFR3的扩增。

一些肿瘤有一个以上的RTK扩增，但大多可以归类为一个RTK的扩增。细胞周期素D1(CCND1)的扩增很常见，在30%的肿瘤中发现。CCND1的扩增发生在RTK扩增和CMYC扩增的一些肿瘤中，尽管也有一些肿瘤要么存在CCDN1扩增，要么存在CMYC的扩增，但两者基本不同时发生。在5%的肿瘤中发现了HRAS的突变，在18%的肿瘤中发现了PIK3CA的突变，在12%的肿瘤中发现了PTEN的突变，而TP53突变存在于83%的肿瘤中。

通过每一个独特的类别来定义的肿瘤亚型，在这些类别中当靶向扩增和突变基因时，有可能有更好的治疗效果。EGFR、FGFR和PIK3CA的抑制剂都已上市，表明和肿瘤特征适当匹配的正确的抑制剂是一个富有成效的研究领域。

虽然CCND1抑制剂尚未上市，几个公司有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDK4/6)，这些试剂正在CDKN2A缺失的肿瘤中进行试验，也可能适用于CCND1扩增的肿瘤。在18%的HNSCC中也观察到NOTCH1的突变，是近期发现的HNSCC—个亚型的特征，通常是功能缺失型突变，这表明NOTCH1在这种癌症类型是抑癌基因。

在正常鳞状上皮，NOTCH1在增生的基底细胞通过Wnt/P-catenin信号通路激活的反馈，促进鳞状细胞分化。NOTCH1抑癌功能丧失使Wnt通路持续激活，使它成为治疗的靶点。

Liu等报道，Wnt通路的一种新的抑制剂通过抑制PorcuPine耙向Wnt的分泌，PorcuPine是Wnt分泌必需的酶。抑制剂LGK974,在NOTCH1失活性功能突变的肿瘤细胞系更有效，表明这可能是对NOTCH途径异常的HNSCC肿瘤患者的有效药物。

靶向药物治疗的新的研究热点是找到不同肿瘤靶向药物的正确联合。对于这项工作，需要鉴定在不同的通路中的靶点，这些通路有有效药物的存在。这样的组合可能包括自我更新和干细胞样特性。

上皮间质转变是癌细胞发生侵袭和随后转移的发展所必需的

Snail和Twist已被确定为调节干细胞和癌细胞上皮间质转变的关键转录因子。Twist在CD44+且ALDH+的HNSCC细胞中表达增力口，而且在ALDH+的头颈部鳞状细胞癌的CSC细胞中Snail的表达增加M。Snail在HNSCC的CSC中的表达被证明与肿瘤的转移、局部复发和预后相关。Twist表达使HNSCC的CSC的运动能力增加，以及使E-钙黏蛋白介导的细胞-细胞的接触丧失。

正常细胞和肿瘤干細胞表达高水平的三磷酸腺苷（ATP)结合盒（ABC)转运蛋白基因，包括编码P-糖蛋白的ABCB1及ABCG2。

ABC转运蛋白导致的干细胞药物外排特性是侧群细胞表型的基础，因为头颈部鳞状细胞癌的CSC具有将荧光染料Hoechst33342排出细胞外的特性，被用于分离CSC65。CSC可能具有很多正常干细胞的特征，这些特性为干细胞的长寿命提供基础，包括通过ABC转运蛋白的表达具有对药物和毒素的抗性等。因此，肿瘤可能本来就存在一群具有耐药性的多能细胞——CSC。由于它们表达ABC-转运基因，使其能够耐受化疗，使肿瘤重新增殖。

Wnt/P-catenin信号对器官和胚胎的发育非常重要

这个通路的主要功能是通过其磷酸化和蛋白酶体降解调节P-联蛋白的功能。该通路的异常可以导致P-联蛋白的积累，这反过来又导致若干通路的活化，如细胞周期蛋白D1和c-MYC，它们控制细胞周期G,〜S期转化。Wnt信号转导还参与上皮-间质转变的关键细胞迁移过程。这些效应决定了Wnt/P-联蛋白在CSC表型的重要调控作用。

一些研究中发现，原发性头颈部鳞状细胞癌的CSC中基因的表达与预后和治疗的反应相关。CSC在治疗抵抗和复发的作用仍待进一步阐明。更好地了解调控CSC行为的分子途径对开发靶向这一重要细胞亚群的治疗策略至关重要。