淋巴瘤癌症干细胞

从实体癌中分离的高度致瘤亚群肿瘤细胞，通常称为癌症干细胞（CSC)，已引起研究人员极大兴趣。出国看病机构爱诺美康了解到，因为它们与癌症的进展和治疗失败相关，CSC已被证明对HNSCC原发肿瘤的生长和进展，以及局灶性和远处器官的转移发展是至关重要的。CSC也被认为对常规治疗高度抵抗，因此，当它们出现时，可能是导致肿瘤复发和治疗失败的主要原因。

出国看病机构爱诺美康了解到，CSC首先是从淋巴瘤中分离出来的。随后在实体肿瘤的研究显示基本在每一个实体癌类型都存在高度致瘤性癌细胞，这些高致瘤性细胞符合目前CSC的标准：它们具有致瘤性；它们能够再现原发性肿瘤的异质性，包括致瘤性和非致瘤性细胞亚群，它们有自我更新能力。

CSC通常代表癌细胞中的一个非常小的亚群。在大多数实体瘤内，CSC在整个癌细胞群体通常少于10%。多种表面标志和生物标志物已被用于在HNSCC肿瘤中从其他肿瘤细胞中分离CSC，包括CD44、CD133、ESA和醛脱氢酶活性。

出国看病机构爱诺美康了解到，到目前为止，还没有单一的标志物或标志物的组合被证明对于从每个肿瘤部位分离CSC都有用。而且，也还没有任何一个干细胞标志物被发现能成为有用的或有效的癌症治疗靶点。

CSC这个说法指的是细胞的生物学行为，而不是指它们的细胞起源。尽管CSC表现出许多正常干细胞的特性，其细胞的来源尚未确定。CSC可能起源于正常干细胞、早期祖细胞，可能更多起源于分化的细胞，它们经历了突变和表观遗传变异，获得CSC表型。

出国看病机构爱诺美康介绍，许多正常干细胞的遗传通路在CSC表达，是其行为的重要调控因子。这些基因包括维持细胞多能性、上皮间质转化、自我更新、异源物质外排和细胞静息的转录因子。胚胎干细胞被认为依赖至少三个关键通路调节其活性：NANOG、Oct4和Sox2。NANOG抑制分化，Oct-4是自我更新的关键。

Oct-4和Nanog也被认为是成体细胞多能性重编程的重要转录因子。球状生长的HNSCC中CSC富集的细胞中，也发现NANOG、Oct-3/4和Sox-2表达上调。Oct-4也称为在上皮干细胞的一个重要的干细胞基因，已被发现在醛脱氢酶（ALDH)阳性的HNSCC的细胞中表达上调。NANOG和Oct-4的过表达与化疗和癌症的阶段相关，表明这些基因在HNSCC治疗结果和预后中发挥作用。

BMI1被认为是一个重要的维护干细胞自我更新的干细胞相关基因。迄今，虽然尚未证明BMI1是在HNSCC的CSC的可靠标志，其潜在诱导成瘤变化使它成为CSC研究的一个有吸引力的靶点。BMI1在多种肿瘤类型的CSC表达，包括HNSCC，并且BMI1是多梳蛋白复合物1的一个重要组成成分，多梳蛋白复合物1是干细胞自我更新和肿瘤发生的表观调控因子。BMI1通过CDKN2A位点的阻遏和P16INK4A表达的抑制，阻断P16INK4A诱导的细胞衰老，以促进细胞增殖。沉默BMI1导致HNSCCCSC更新能力显著降低和放化疗抵抗减弱。相反的，在HNSCC的非CSC群BMI1的过表达导致获得自我更新和干细胞样特性。

上皮间质转变是癌细胞发生侵袭和随后转移的发展所必需的。Snail和Twist已被确定为调节干细胞和癌细胞上皮间质转变的关键转录因子。

Twist在CD44+且ALDH+的HNSCC细胞中表达增加，而且在ALDH+的HNSCC的CSC细胞中Snail的表达增加64。Snail在HNSCC的CSC中的表达被证明与肿瘤的转移、局部复发和预后相关。

Twist表达使HNSCC的CSC的运动能力增加，以及使E-钙黏蛋白介导的细胞-细胞的接触丧失。

正常细胞和肿瘤干细胞表达高水平的三磷酸腺苷（ATP)结合盒（ABC)转运蛋白基因，包括编码P-糖蛋白的ABCB1及ABCG2。

ABC转运蛋白导致的干细胞药物外排特性是侧群细胞表型的基础，因为HNSCC的CSC具有将荧光染料Hoechst33342排出细胞外的特性，被用于分离CSC。CSC可能具有很多正常干细胞的特征，这些特性为干细胞的长寿命提供基础，包括通过ABC转运蛋白的表达具有对药物和毒素的抗性等。因此，肿瘤可能本来就存在一群具有耐药性的多能细胞——CSC。

由于它们表达ABC-转运基因，使其能够耐受化疗，使肿瘤重新增殖。

Wnt/p-catenin信号对器官和胚胎的发育非常重要。这个通路的主要功能是通过其磷酸化和蛋白酶体降解调节P-联蛋白的功能。

该通路的异常可以导致P-联蛋白的积累，这反过来又导致若干通路的活化，如细胞周期蛋白D1和c-MYC，它们控制细胞周期转化。

Wnt信号转导还参与上皮-间质转变的关键细胞迁移过程。这些效应决定了Wnt/p-联蛋白在CSC表型的重要调控作用。

一些研究中发现，原发性HNSCC的CSC中基因的表达与预后和治疗的反应相关。出国看病机构爱诺美康介绍，CSC在治疗抵抗和复发的作用仍待进一步阐明。更好地了解调控CSC行为的分子途径对开发靶向这一重要细胞亚群的治疗策略至关重要。