肺癌中的遗传和表观遗传变化

与其他上皮肿瘤相似，肺癌细胞具有染色体不稳定性——同时具有染色体数目（非整倍体）异常和结构异常。美国看病机构爱诺美康了解到，染色体3p的等位基因丢失是非小细胞肺癌和小细胞肺癌发生的遗传改变。此外，在lp、4p、4q、5q、6p、6q、8p、9p、lip、13q、17p、18q、22q的非相互易位（nonreciprocaltranslocations)和反复发生的染色体丢失，代表已知的或潜在的抑癌基因的改变。多核糖体或基因扩增部位可见，常包括EGFR、MYC等癌基因。

简单的相互易位在肺癌中不常见，美国看病机构爱诺美康了解到，近期有报道，此种易位可形成81104-NUT、CTCT1-MAML2、SLC34A2-ROS1、EML4-ALK等融合蛋白。

ALK和ROS1的易位能促进肿瘤的发展和增殖，针对这些异常的靶向治疗在携带以上基因异常的患者产生了临床效果。此外，35%的小细胞肺癌患者和22%的非小细胞肺癌患者出现微卫星多态重复序列异常。

近期，一项综合基因组分析表明，相比于肺腺癌，肺鳞癌在染色体3q位点发生高频的选择性扩增。并且，大规模基因组分析发现，肺鳞癌和腺癌比其他肿瘤存在更高频的拷贝数变异、体细胞重排和突变。

例如，肺鳞癌达到每兆碱基8.1个体细胞突变，而其他肿瘤中突变频率仅为每兆碱基1.0〜3.2个体细胞。这些研究突出了遗传的高度复杂性、基因组不稳定性和高突变率，因此，与其他类型肿瘤相比,肺癌具有更广泛的分子异质性。

DNA修复基因反复出现的突变在包括肺癌在内的多种实体肿瘤中逐渐被确认。共济失调毛细血管扩张症突变基因（ATM)在由DNA损伤（复制中的错误、暴露于基因毒性药物、电离辐射等）触发的损伤反应途径中发挥重要的作用，在肺腺癌中ATM的作用已被确认。其他DNA修复基因也被确认，包括参与了同源重组修复过程，尤其是双链断裂修复过程的BRCA1、BRCA2蛋白和ATR，ATR在单链DNA断裂引发的DNA修复的感应和激活中发挥作用。另外，越来越多研究表明，染色质重塑基因在肺癌中高度突变。

特别是近期的研究揭示了MLL2、MLL3、MLL4基因簇（一组组蛋白修饰基因）的改变与SMARCA4和ARID1A(SWI/SNF染色质重塑复合物家族成员）的突变。

目前正在进行的研究将深人评估这些肿瘤抑制基因在肺癌发生中的作用。

强有力的肿瘤监视机制涉及DNA损伤反应和DNA复制中错误的修复。

8-羟基鸟嘌呤DNA糖基化酶（OGG1)特异性地剪掉氧化性损伤产生突变碱基8-羟基鸟嘌呤，该突变碱基经常在肺癌中造成G:G—T:A的颠换。OGG1基因剔除鼠可自发形成肺腺癌，8-羟基鸟嘌呤在其基因组中累积，表明OGG1在这种DNA修复中发挥中心作用。OGG活性低的个体肺癌发生风险显著增加。

此外，某些DNA修复基因，如ERCC1、XRCC1、ERCC5/XPG、MGMT/AG丁的多态性与芳香族碳氣化合物DNA力口合物的形成减少相关，在病例对照研究中这些多态性与肺癌发生风险降低相关。

而且，ERCC1的高表达与患者对铂类化疗药物的敏感性差有关，但是与非小细胞肺癌整体预后较好相关，一方面反映了对铂类药物造成的致死性DNA损伤的修复能力增强,另一方面，反映了DNA越稳定，疾病恶性程度越低。然而，近期有研究质疑通过免疫组化检测ERCC1的表达单独预测顺铂反应的能力。

美国看病机构爱诺美康介绍，同样的，核糖核酸还原酶（RRM1)过表达与较好的预后相关，但也与吉西他滨耐药相关。高水平的MSH2错配修复也被证实与顺铂化疗患者预后较差相关，并可能提高ERCC1表达的预测价值。考察ERCC1和RRM1生物标志物指导治疗的预测性临床试验目前正在进行中。