肺癌高频缺失的抑癌基因p53通路

p53是人类肿瘤中突变频率高的抑癌基因，其突变影响了90%的小细胞肺癌和超过50%的非小细胞肺癌。出国看病机构爱诺美康了解到，在非小细胞肺癌中，p53的突变更多发生在鳞癌（81%)，而腺癌（50%)稍少。回顾性的研究和TCGA的泛癌分析（pan-canceranalysis)表明，p53的突变与不良预后相关，但是在前瞻性的随机临床研究中，它与生存的关联尚未确认。大部分的p53突变是G—T的颠换，与吸烟有关。

遗传性的生殖细胞p53突变导致的利-弗劳梅尼综合征（Li-Fraumenisyndrome,LFS)使成年人发生肺癌的易感性增高，吸烟可以导致此风险增加，吸烟的突变携带者发生肺癌的风险是不吸烟人群的3.16倍。出国看病机构爱诺美康了解到，p53基因大部分的错义突变发生在蛋白的DNA结合部位，其中6个常见突变位点中的5个发生在精氨酸残基，参与DNA链的静电交互作用。错义突变延长了p53蛋白的半衰期，使蛋白的表达水平升高到可以被免疫组化检测出来。另外，因为p53是以四聚体发挥它的细胞功能,该蛋白的突变方式以显性负性方式对野生型p53造成影响，并且还抑制p53和p73家族成员。

p53基因定位在染色体17pl3,当细胞受到Y射线和紫外线辐射、致癌物、化疗而致的DNA损伤引起细胞应激时，p53是维持基因组完整性的关键。

p53除了突变和丢失之外，其通路中的其他调控组分也在肺癌中发生了改变，包括ATM基因、p53结合蛋白MDM2及pl4抑癌基因。ATM和相关蛋白ATR是肿瘤抑制性色氨酸/苏氨酸激酶，在DNA受到损伤时做出反应，激活细胞周期的检查点，活化并稳定p53蛋白。

尽管ATR及其下游的检查点激酶CHEK只在1%的肺腺癌中发生突变，但是有7%的肺腺癌中发现有ATM的有害性突变。

这些突变大部分与p53突变不会同时发生，提示两种基因的突变具有冗余性，特别是已经发现p53的功能获得性突变会导致ATM失活。相反，MDM2E3泛素蛋白连接酶，通过结合到p53的转录激活区域，诱导其核输出，促进P53的多泛素化及蛋白酶体降解,从而负性调控p53。在非小细胞肺癌中可见MDM2的过表达，在很大一部分肿癌中存在该基因的扩增。MDM2的活性能被p53通路中的其他抑癌基因抑制，包括ATM和抑癌基因P14^ARF。p53具有功能时，细胞应激（如DNA损伤）导致其磷酸化活化，一旦被活化，p53强烈地诱导其他抑癌基因的表达，如控制细胞周期检查点基因（如p21^WAP1/ciP1)、凋亡基因（BAX)、DNA修复基因（GADD45)及血管生成基因（thrombospondin)。p53活化也能改变microRNA的表达和成熟。

在全部人类肿瘤谱中p53发生高频率的丢失，强有力地说明p53在抑制肿瘤发生和生长方面具有的重要功能。恢复肿瘤中p53的活性能有效地终止肿瘤的生长，代表了一种有效的治疗手段，尽管该方向的发展仍然充满挑战。已报道几个基因疗法临床试验，肿瘤内注射引入野生型p53基因的反转录病毒或腺病毒载体，进行肺癌治疗。

其他一些策略试图恢复P53的活性且无须重新导人整个p53基因到肿瘤细胞。针对晚期癌症患者的p53或RAS突变而设计的疫苗试验证实产生了与生存期延长相关的突变癌基因特异性免疫反应。一个在小细胞肺癌中架用的p53疫苗试验增加了患者的肿瘤特异性免疫反应，与部分患者预后改善和治疗反应相关。