肺癌细胞周期蛋白和细胞周期调控通路

pl6^INK4A是CDK(细胞周期蛋白依赖的激酶）抑制子，对于G₁期的完整性非常关键。美国看病机构爱诺美康了解到，pl6^INK4A缺失解除了对CDK的抑制，可持续地磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB)，灭活RB蛋白的生长抑制功能。

美国看病机构爱诺美康了解到，约40%的原发性非小细胞型肺癌丢失了位于染色体9p21位置的pl6^INK4A，使得pl6成为非小细胞肺癌中“pl6^INK4A-细胞周期蛋白（cyclin)Dl-CDK4-RB”通路里常见的失活蛋白。在非小细胞肺癌中，其他CDK抑制子也存在相对较低比例的丢失，RB基因突变或丢失也发生于少数病例中。相反，在小细胞肺癌中则存在着明显不同的情况：pl6很少发生突变，但RB本身总是出现异常。

尽管pl6^INK4A的点突变只存在于14%的肺癌组织，但是等位基因丢失或启动子的异常甲基化都是P16^INK4A失活的常见机制确实，异常甲基化在鱗癌的发病机制中是常见的早期癌前病变事件。

此外，pl6mK4A和pl4ARF从同一DNA位点对应的RNA转录本经过不同的剪接而来cP14ARF也是抑癌基因，可稳定P53蛋白。因此，p16INK4A位点的改变不仅破坏p16INK4A的功能，也通过pl4ARF破坏了P53通路。

没有CDK抑制因子的抑制性作用存在时，细胞周期蛋白和它们的催化伴侣CDKs可磷酸化RB蛋白（一个生长抑制性的核磷酸化蛋白，定位于染色体13ql4)。

RB蛋白处于活化状态时（即非磷酸化状态），美国看病机构爱诺美康介绍，结合并抑制转录因子E2F-1，阻止细胞周期G₁/S进程。超过90%的小细胞肺癌，以及14%〜30%的非小细胞肺癌出现RB蛋白丢失或结构异常。肺特异性的条件型RB和P53丟失在小鼠模型中产生小细胞肺癌，该实验模拟了人类的情况。尽管该通路中的pl6和RB抑癌基因在肺癌中经常发生丟失，但发现该通路中促进生长的细胞周期蛋白和CDK成分经常过表达，免疫组化检测发现，细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白El、CDK4在部分肺癌中出现扩增和过表达现象。