LKB1、AMPK和mTOR信号通路

LKB1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，能够使下游调节性激酶被磷酸化，是控制细胞内几个关键通路的“主”调控因子。出国治病机构爱诺美康介绍，遗传性的LKB1基因突变导致一种罕见的常染色体显性多发息肉/癌症易感性疾病——Peutz-Jeghers综合征，这一发现确证了LKB1具有抑癌基因的功能。继而发现，LKB1在其他癌症中也发生了体细胞突变和丢失，突出的是非小细胞肺癌，20%〜30%的腺癌出现LKB1缺失。

鳞癌和大细胞肺癌也有LKB1丢失,但频率较低，免疫组化检测发现，在2/3的小细胞肺癌中没有LKB1表达。出国治病机构爱诺美康了解到，在一个鼠模型中，采用吸人腺病毒表达的Cre重组酶使LKB1条件性丢失，同时癌基因KRAS条件性表达，可导致肿瘤迅速形成。而且，多数其他肺癌形成小鼠模型（如致瘤的KRAS伴有p53条件性缺失）仅会导致腺癌，KRAS伴有LKB1条件性缺失导致超;ii半数的鳞癌或混合组织型癌，也有大细胞肺癌。

LKB1通过磷酸化AMPK(AMP活化蛋白激酶）调控一个关键的代谢监测点。LKB1磷酸化AMPK,后者可直接磷酸化代谢的酶和活化结节性硬化症抑癌基因，阻断mTOR活化通路,从而抑制肿瘤生长和代谢活性。

肿瘤组织中丢失LKB1后，这个生长抑制监测点失活。

二甲双胍是一种口服降糖药物，主要用于糖尿病，能激活AMPK,在体外实验中可以抑制细胞增殖和克隆形成。回顾性分析显示，糖尿病患者用二甲双胍治疗后癌症的发生率降低。此外，在利用新辅助疗法治疗乳腺癌患者时，以二甲双胍治疗糖尿病能改善癌症患者的康复状况。

尽管二甲双胍需要在有功能的LKB1存在时，才能有效地活化AMPK，人们也鉴定出其他某些药物没有此需求。因此，利用药物直接活化AMPK的下游抑癌功能可能是针对LKB1缺失性肿瘤的一种可行的靶向策略。除了调控AMPK代谢监测点之外，LKB1还有其他功能，这主要依赖其他下游效应激酶，出国治病机构爱诺美康介绍，如盐诱导的激酶NUAK及微管亲和性的调节激酶。

这些功能在调节癌细胞的多种表型方面起重要作用，如细胞运动力和转录调节，LKB1对于维持细胞的极性发挥显著的作用。不过，在LKB1缺陷型的肺癌中出现的不同的生物学表型，其重要性目前还知之甚少。