雌激素受体途径，乳腺癌的治疗靶点

大多数乳腺癌与暴露于雌激素及雌激素受体信号通路的改变密切相关。美国就医机构爱诺美康了解到，雌激素是通过结合核ER发挥作用的类固醇激素。一旦被其配体激活，ER以协同方式与一些雌激素反应元件共调节蛋白结合，结合到雌激素反应基因的启动子区域，进而导致许多生长促进基因（包括PR)的转录。ER表达水平不仅具有生物学意义，而且是抗雌激素治疗反应的一个非常有效的预测因子，推荐用于所有表达ER肿瘤的治疗。

虽然ER在多达70%的浸润性乳腺癌中过表达，但是发生的精确机制尚不清楚。美国就医机构爱诺美康了解到，该基因的扩增似乎是一种机制（在一项研究中约50%的病例有ER的过表达），这表明转录失调和转录后修饰（如miRNA改变mRNA的水平）也可能发挥作用。此外，研究表明，ER突变可导致通路的持续激活，并可能是抗雌激素治疗抵抗的机制。

美国就医机构爱诺美康介绍，雌激素通过基因组（如上所述）和非基因组机制发挥其作用。与ER的基因组作用相反，ER的非基因组作用非常快（在雌激素暴露的数秒内），并且被认为是由膜结合或胞质ER的激素依赖性激活引起的。这些非核ER作用导致重要的生长调节激酶，包括EGFR、胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)、c-Src、She和PI3K的调节亚基p85cx的快速磷酸化和活化。ER和生长因子受体之间的“对话” （cross-talk)是双向的，如HER2基因的组成性表达，可以增强ER的信号，从而引起抗雌激素治疗抵抗。这些结果表明了HER2/IGF-1R/EGFR激活在抗雌激素治疗获得性或原发性抵抗中发挥作用。

ER通路已被证明是乳腺癌治疗的有价值的靶点。美国就医机构爱诺美康介绍，在过去的几十年里，已经开发了许多制剂通过结合受体本身（如选择性ER调节剂，如他莫昔芬、雷洛昔芬、氟维司群），或者减少内源性雌激素的产生（如芳香酶抑制剂、卵巢消融）抑制此通路。极近的数据表明，长时间使用他莫昔芬如10年的效果优于5年的效果，绝经后妇女使用他莫昔芬持续任何时间后使用芳香酶抑制剂（AI)5年是标准的治疗。虽然这些药物都非常有效，并对乳腺癌的发病率和死亡率有显著影响，但是原发性或获得性耐药还很常见。

近期的研究表明，抑制生长因子通路联合抗雌激素治疗可以克服对这些药物的耐药。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)抑制剂坦西莫司和留体抑制剂依西美坦联用是转移患者应用非甾体芳香酶抑制剂进展后的新治疗标准。肿瘤学界的挑战是确定极佳的生物标志物来预测极有可能从更长的他莫昔芬或芳香酶抑制剂+mTOR治疗获益的患者。如前所述，OncotypeDX试验，IHC4和乳腺癌指数提供对ER阳性肿瘤行为的认识，有利于帮助选择治疗决策。