生长因子受体途径及人表皮生长因子受体2

生长因子受体途径，特别是酪氨酸激酶受体，在启动组织的增殖和细胞的生存通路中发挥了重要作用，并受到严格调控。海外医疗机构爱诺美康了解到，在乳腺癌生物学，ErbB家族被研究得极广泛，但许多其他生长因子，如胰岛素样生长因子受体，也受到关注，有希望成为有效的治疗靶点。这些生长因子受体途径可以持续地被一些机制激活，包括过量的配体水平，功能获得性突变，基因扩增或非基因扩增引起的过表达、基因重排及其产生的有致癌潜力的融合蛋白，极终会导致不适当的激酶活性和生长，从而激活第二信使。

人表皮生长因子受体2，HER2(EGFR2或ErbB2)是受体酪氨酸激酶家族的成员，该家族还包括EGFR(HER1、ErbBI)，ErbB3和ErbB4。配体结合在ErbBI、ErbB3或ErbB4受体的胞外域，诱导同源和异源二聚体形成和激酶的激活。海外医疗机构爱诺美康了解到，HER2蛋白以一个封闭的构象存在，并没有配体，但它和HER1、HER3和HER4形成二聚体。在分子水平上，HER2扩增通过调节cyclin Dl，cyclin E和CDK6的上调，以及p27的降解，与G₁/S期细胞周期调控的失调相关。HER2基因也与包括SH2结构域的蛋白质（如Src激酶）的重要第二信使相互作用。

重要的是，HER2扩增或蛋白质过表达（在20%的侵袭性乳腺癌中发现）与加速的细胞生长和增殖，差的临床结果及对单克隆抗HER2抗体曲妥珠单抗的反应明显相关。

许多随机试验表明，在化疗中加人曲妥珠单抗可以改善转移和早期疾病的存活率，因此曲妥珠单抗被纳人所有HER2阳性乳腺癌患者的治疗标准。另外，还有一些HER2靶向药物已被批准用于转移性HER2阳性乳腺癌，并在早期阶段进行评估。

其中之一，靶向HER2-3异源二聚化位点的单克隆抗体帕妥珠单抗极近已被批准作为II期和III期HER2阳性乳腺癌的术前用药。这些针对HER2阳性疾病的靶向治疗的快速进展说明了靶向一个重要的分子驱动对临床实践产生的深刻影响。

FDA批准的HER2靶向治疗曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和曲妥珠单抗(TDM-1)的精确作用机制还没有得到很好的理解。

在临床前研究，海外医疗机构爱诺美康介绍，前三个似乎通过HER2受体的经典信号通路抑制信号转导，但对于ras-MAPK和roK-AKT通路抑制程度各有不同。这很可能是由于对共受体HER1、HER3和HER4的抑制程度不同，它们对每个通路有不同偏好。例如，拉帕替尼抑制HER2和EGFR(HRl)，它们对ras-MAPK通路具有更大的作用。帕妥珠单抗干扰HER3异源二聚体，因此对AKT通路具有更大的影响。新的靶向治疗TDM-1是一种抗体药物结合物，其作用比信号转导的细胞毒性更强。所有三种抗体疗法被认为可以激活参与抗体依赖性细胞毒性（ADCC)的自然杀伤细胞；然而，临床研究并没有证据支持这种或其他任何作用机制。因此，对治疗抵抗机制的理解很少，当前的假说包括通过磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN)的缺失或PI3K突变激活替代受体（如IGF-1R、c-met)或AKT途径。