国外医疗 恶性周围神经鞘瘤是怎么发展而来的？

恶性周围神经鞘瘤（MPNST)是一种高度侵袭性软组织肉瘤，很少发生在一般人群，但是在1型神经纤维瘤患者中常见。国外医疗机构爱诺美康了解到，1型神经纤维瘤（NF1)是由NF1基因的杂合突变引起的遗传性肿瘤易感综合征。在NF1患者的MPNST通常由神经纤维瘤发展而来。NF1患者一生患MPNST的风险是8%〜13%，而普通人群中仅仅是0.001%。

1型神经纤维瘤（NF1)基因参与散发性或NF1相关的MPNST。约70%的散发性和NF1相关的MPNST显示染色体17q上的NF1单等位基因或双等位基因的缺失。NF1编码神经纤维瘤蛋白，它加速Ras-GTP水解从而负调控Ras。国外医疗机构爱诺美康了解到，在NF1患者中，施万细胞系（Schwanncelllineage)中的某个未知细胞型失去NF1基因功能（突变、缺失或杂合性丢失）时，导致神经纤维瘤蛋白的损失，继而激活Ras信号，导致了神经纤维瘤。

散发型和NF1相关MPNST都具有复杂的核型和克隆性染色体畸变。国外医疗机构爱诺美康介绍，恶性周围神经鞘瘤（MPNST)的比较基因组杂交分析（CGH)显示，极频繁扩增的微小区域为Iq24.1-q24.2、Iq24.3-q25.1、8p23.1-pl2、9q34.11、q34.13和17q23.2-q25.3。17q的扩增与低存活率和前述的癌症相关的基因过表达相关，包括TOP2A、ETV4、ErbB2和BIRC5。其他常见的改变包括9p21和13ql4的重排或缺失，分别导致CDKN2A(编码pl6INK4A和pMARJF的细胞周期抑制蛋甶）和RB1的失活。在NF1相关MPNST的高分辨率比较基因组杂交分析（CGH)中，极频繁缺失区域（33%病例）是9p2L3上包含CDKN2A、CDKN2B和MTAP基因的区域。因此，这些研究提示pl6INK4A-RJBl通路参与肿瘤发生，另一项研究也证明了这点。

国外另一项研究表明，pl9ARF-MDM2-p53和EGFR通路参与了MPNST肿瘤的发生发展。MPNST患者中由于17p的频繁缺失，位于该区域的TP53(位于17pl3)频繁发生突变或缺失失活。国外医疗机构爱诺美康介绍，基于这些观察结果，有研究在EGFR过表达和（或）体细胞P53缺失的小鼠用SB(SleepingBeauty)转座子体细胞致突变筛选中寻找MPNST驱动基因。过度表达EGFR与p53突变协同作用，显著增加黏液纤维肉瘤和MPNST的形成，效果可以通过SB诱变增强。MPNST中发现，极多的突变是PTEN基因和NF1，表明这些突变可能共同作用促进MPNST的发生。此外，Foxr2可促进锚定非依赖型MPNST细胞生长和肿瘤发生。

人神经纤维瘤NF1缺失的施万细胞即使缺乏生长因子也发生mTOR的活化。此外，这些细胞和敲除NF1的小鼠细胞都对mTOR抑制剂雷帕霉素高度敏感。在转基因小鼠模型中，雷帕霉素通过抑制mTOR的靶蛋白细胞周期蛋白D1有效抑制侵袭性NF1相关恶性肿瘤的生长。这些结果表明mTOR抑制剂可用于NF1和MPNST的靶向治疗。

国外一项研究表明，趋化因子受体CXCR4在NF1相关的MPNST中高表达，且CXCR4与其配体CXCL12通过刺激细胞周期蛋白D1的表达来促进MPNST的生长。在自发MPNST和转基因小鼠模型中，CXCR4高度特异性拮抗剂AMD3100可以抑制MPNST细胞增殖，转基因小鼠自发性MPNST肿瘤和移植瘤的生长。这些结果表明，靶向CXCR4/CXCL12调控的自分泌细胞周期进程有望成为MPNST患者的治疗策略。

多数MPNST患者中NF1的失活和随之而来的Ras/Raf/MAPK途径的活化都支持用B-Raf酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼靶向B-Raf。国外医疗机构爱诺美康介绍，MPNST细胞系对纳摩尔浓度的索拉非尼都非常敏感，并发现其机制是细胞周期蛋白D1被抑制和RB1去磷酸化共同介导的G₁期细胞周期阻滞。极近完成索拉非尼用于转移性MPNST患者的临床II期试验。虽然12例MPNST患者没有1例符合实体瘤疗效评价反应标准（RECIST)，但3例病情稳定，2例肿瘤消退或转移灶出现囊性变。