骨肉瘤：儿童和青少年的原发性骨恶性肿瘤

骨肉瘤是常见于儿童和青少年的原发性骨恶性肿瘤，主要发生在长骨中与生长板相邻的骨形成细胞。海外看病机构爱诺美康了解到，骨肉瘤的特点是复杂的DNA拷贝数改变（很少具有重复改变）和基因组高度不稳定性。大多数的骨肉瘤是散发型的。

危险因素包括进行过放疗和化疗。海外看病机构爱诺美康介绍，与骨肉瘤相关的家族性综合征主要包括先天性血管萎缩性皮肤异色症（Rothmund-Thomson综合征）、Li-Fraumeni综合征（与TP53突变相关）及遗传性视网膜母细胞瘤。

波士顿儿童医院

海外看病机构爱诺美康介绍，患有遗传性视网膜母细胞瘤儿童的骨肉瘤发生率是一般人群的1000倍左右。并且，在原发性骨肉瘤样本中80%左右均发现RB1基因的改变。约20%的骨肉瘤存在CDKN2A基因（编码pl6-INK4A蛋白）的缺失或CDK4基因的扩增，结合RB1与CDKN2A基因改变相关性分析发现，骨肉瘤患者中普遍存在由RB1缺失、CDIC4扩增及CDKN2A缺失引起的G₁/S期异常。

另一个与骨肉瘤显著相关的基因是TP53。骨肉瘤TP53突变的概率高达19%〜38%,并且TP53突变往往与基因组的不稳定性密切相关。骨肉瘤患者与一般群体相比，存在MDM2扩增的情况高5%〜10%。在骨肉瘤患者中TP53的突变往往与HIC1(高甲基化基因1)的高甲基化相关联，具体来说，在29例具有TP53突变的骨肉瘤患者中，12例存在HIC1的高甲基化，概率为41%;而没有TP53突变的24例肿瘤患者中，只有2例存在该位点的甲基化，概率仅为8%，二者之间存在显著性差异（P=0.007)。小鼠的HIC1和Trp53杂合缺失实验表明，在骨肉瘤的发生过程中二者相互作用。

总结

以上结果表明，HIC1的功能缺失和TP53突变共同推进了人骨肉瘤的发生、发展。骨肉瘤阵列比较基因组杂交芯片（CGH)分析表明，约75%骨肉瘤存在lp36、p21、8q24、16pl3、17pll和19pl3重复扩增，而2q、6p、8p、10p和17pl3则存在缺失。经常有报道染色体臂6p、8q和17p的拷贝获得或扩增，被认为能够增加肿瘤细胞的侵袭性。8q24的MYC原癌基因在43%的骨肉瘤患者中存在拷贝数增加。8q24的原癌基因还包括RECQL4和EXT1。RECQL4解旋酶基因生殖细胞突变导致Rothmund Thomson综合征，EXT1突变导致多发性外生骨疣，以上两种综合征都大大增加发展为骨肉瘤的风险。