软骨肉瘤具有哪些形态特征

软骨肉瘤是一种产生恶性软骨基质的肿瘤，其具有多种形态特征。出国就医机构爱诺美康了解到，它常出现在老年患者，发病高峰是40〜70岁。低级别软骨肉瘤很少转移，但可发展到高级别软骨肉瘤，约70%的高级别软骨肉瘤发生转移。有些软骨肉瘤由良性病变（内生软骨瘤或骨软骨瘤）产生，这种又称为继发性软骨肉瘤。

在软骨瘤中检测到主要的遗传改变是体细胞中异梓檬酸脱氢酶（IDH)基因的突变。出国就医机构爱诺美康介绍，起初发现，145例软骨肉瘤患者中有81例（56%)的IDH1和EDH2发生突变。研究证实，61%的软骨肉瘤中DDH1和EDH2存在突变。

软骨肿瘤中，IDH突变似乎只限于内生软骨瘤、骨膜软骨肉瘤和常规或去分化的中心性（髓内）软骨肉瘤。在继发性外周软骨肉瘤没有发现IDH的突变，因此并不是骨软骨瘤的共同分子特征。IDH1和K)H2突变似乎也不发生在骨软骨瘤或骨肉瘤，包括成软骨型骨肉瘤，因此基因突变检测可用于诊断。

软骨肉瘤中普遍的IDH突变主要是IDH1R132(0〜90%的IDH突变病例）和位于IDH2的同源位置的R172(0〜10%)。出国就医机构爱诺美康了解到，这些突变在神经胶质瘤和急性髓细胞白血病也很常见。这些突变阻断异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，然后增加HIF1A的表达水平，HIF1A是在缺氧环境中有利于肿瘤生长的转录因子的一个亚单元。HIF1A在中高级中心性软骨肉瘤中高表达。

IDH1R132和IDH2R172突变赋予酶新功能，可以将α-酮戊二酸转换成R(-)-2-羟基戊二酸二乙酯（2HG)，从而导致2HG的水平显著升高。2HG本身具有致癌性，在包含IDH1和IDH2突变的低级别胶质瘤、急性骨髓性白血病和软骨肉瘤中能诱导CpG岛DNA高甲基化。在上述癌症中，高表达的2HG与10-11易位双加氧酶(TET)介导的DNA去甲基化抑制相关，导致高甲基化表型，影响视黄酸受体通路上的基因,并且在软骨肉瘤会影响参与干细胞维持与分化相关的基因。间充质祖细胞中表达的IDH2突变体在体外和体内都具有致癌作用，且导致DNA高甲基化和分化受阻，使用DNA去甲基化药物后是可逆的。因此，对于IDH突变的软骨肉瘤患者，去甲基化剂或选择性IDH突变蛋白抑制剂，如目前正在开发的IDH1R132突变体抑制剂具有较好的临床应用前景。

全基因组外显子测序研究表明，37%软骨肉瘤中发现COL2A1插人、缺失或重排，COL2A1编码关节软骨的主要组分α链胶原II型胶原纤维。研究人员推测，这种突变可以干扰成熟胶原纤维的合成。他们还确认了突变发生在IDH1/2(59%)、TP53(20%)及RB1通路基因（33%)和Hedgehog通路基因（18%)。

软骨肉瘤中其他潜在的可靶向异常包括Hedgehog通路、IGF通路、CDK4、MDM2和SRC。出国就医机构爱诺美康介绍，原发性中心型软骨肉瘤中Hedgehog信号被持续激活，该激活被认为发生在肿瘤早期，且可维持软骨细胞增殖状态。Hedgehog抑制剂，如环巴胺和三苯乙醇，可以在体外和异种移植软骨肉瘤中不同程度地抑制细胞的生长。

总结

这些结果表明，软骨肉瘤患者可用一些新的Hedgehog通路抑制剂，如选择性smoothened抑制剂维莫德吉（GDC-0449,极近批准用于基底细胞癌）治疗。与原发性中心型软骨肉瘤不同，继发性周围软骨肉瘤中Hedgehog信号降低,表明Hedgehog信号通路抑制剂可能不适用于这种类型。小鼠模型中高表达的GLi2可以诱导良性软骨瘤，而GU2高表达与p53(Trp53)缺失共同作用，通过激活IGF信号转导抑制凋亡，导致类似于软骨肉瘤的肿瘤发展。因此，抑制IGF信号转导可阻止软骨肉瘤恶化，并且还可以作为具有吸引力的治疗靶点。蛋白激酶组分析已经证明，在软骨肉瘤细胞系中SRC途径被激活，实际上SRC抑制剂达沙替尼确实可降低软骨肉瘤细胞的生存力。