散发性结直肠癌患者中MSI-hi早期阶段的研究

研究显示，在12%〜15%的散发性结直肠癌患者中，观察到MSI-hi常在老年患者早期阶段发现。赴美就医机构爱诺美康了解到，这种肿瘤可能是来自于结肠的无蒂锯齿状腺瘤，没有表现出已知的MMR基因未被识别的生殖细胞突变和体细胞破坏。但是，大多数但并非全部的病例表现出MLH1双等位基因启动子高甲基化导致的基因失活，BRAF基因的激活突变和CpG岛甲基化表型(CIMP)。

MSI-hi结直肠癌通常呈外生性生长、淋巴结浸润，黏液腺印戒细胞样分化和髓质生长模式；Bethesda指南结合了临床和表型特征便于诊断HNPCC。

当符合这些诊断标准时，应该对瘤体组织DNA，用简单的基于聚合酶链反应（PCR)检测MSI或者用免疫组化检测MLH1、MSH2和MSH6蛋白的缺失。赴美就医机构爱诺美康了解到，因为Bethesda指南可能会错过多达1/4的病例，专家现在建议在所有70岁以下的结直肠癌患者中进行检测。加上全面的个人史和家族史，阳性结果提示应该进行MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突变检测。

赴美就医机构爱诺美康介绍，突变等位基因和携带者的确认可以考虑进行性价比高的针对性筛查和干预措施，这些被证实可减少死亡率(如从30岁开始每1〜2年进行一次预防结直肠癌筛查，家庭咨询，阿司匹林治疗）。携带者应该考虑预防性结直肠次全切除术、子宫切除术和卵巢切除术；女性超过30岁应至少每年进行一次子宫内膜评。

在癌症初期，随机事件首先破坏突变MMR基因的野生型等位基因的功能，产生的突变体表型促进DNA复制错误率比背景提高102〜103倍。因此，腺瘤进展为癌的时间为3〜5年，而不是20年或更久。矛盾的是，MSI-hi患者较散发型MSS患者的预后好，这或许由于许多体细胞突变使肿瘤处于不利地位。两种极常见的失活基因ACVR2A和TGFBR2编码转化生长因子（TGF-p)家族的特异性配体的受体，在它们的编码序列中包含易受攻击的单核苷酸区域。TGF-β抑制肠上皮细胞的增殖，TGFBR2双等位基因失活在超过90%的MSI-hi和15%MSS的散发性结直肠癌患者能检测到。

在家族性MSI-hi结肠肿瘤患者中，突变的其他基因包括编码促凋亡基因CASP5和BAX转录因子基因，包括TCF4和表皮生长因子受体（EGFR);但KRAS，特别是BRAF突变是罕见的。不论MMR状态如何，结直肠癌的发病需要APC-Β-catenin管家基因功能的失调控。