KRAS、BRAF和PIK3CA癌基因

Ras家族G蛋白能够转导生长因子信号，且在多种肿瘤中异常活化。美国看病机构爱诺美康了解到，KRAS在约40%的结直肠癌中,发生突变；NRAS在其他5%〜8%的病例中，发生突变。

两个基因的突变，都聚集在12和13号密码子，较少见于61号密码子。即使在低度恶性的病变中，也出现KRAS突变，美国看病机构爱诺美康介绍，如异常隐窝病灶发育不良和小息肉。虽然在小息肉中。突变的频率随着病变的增大而增加。KRAS突变并不是腺瘤发生必需的，但当它结合其他基因的改变时，促使疾病发展，特定干扰CRC细胞，和异种移植瘤中的KRAS突变，都阻碍细胞生长。

美国看病机构爱诺美康介绍，在多种细胞中，KRAS传递许多不同的生长因子受体信号，其在结肠上皮细胞，和CRC的活性与表皮生长因子受体信号高度相关。其重要性有两个原因：首先是因为Wnt和EGFR信号驱动正常肠上皮转化，结直肠癌颠覆了组织的特异性稳态；第二是因为KRAS基因的突变引起细胞内病变，导致细胞内锁定在EGFR“开”的状态中，在这种类型的结直肠癌患者，应用EGFR抗体治疗无效，靶向治疗需要进一步干预EGFR下游的信号分子。

因为KRAS在EGFR和其他受体酪氨酸激酶信号转导早期发挥作用。KRAS突变导致下游信号通路失调，影响细胞的生存、增殖、侵袭和转移。持续的ERKs磷酸化与KRAS突变，反映了ERK/MAPK的活化。KRAS介导的生长因子信号招募RAF激酶到细胞膜上，触发MEK1和MEK2激酶活性，激活ERK1和ERK2，进而磷酸化蛋白控制细胞周期G₁〜S期的转变。虽然其他非KRAS介导的生长因子通路，也可以激活MAPK级联信号通路，但结直肠癌中极常见的失调控的信号，是通过KRAS和BRAF的激活突变引发的。BRAF在10%的结直肠癌中发生突变，特别是那些与MSI和CIMP酪氨酸激酶受体。