BRAF突变型结直肠癌的几个特点

结直肠癌（CRC)中的信号通路、癌基因突变及治疗的机遇。经典的酪氨酸激酶受体信号通路对于阐明CRC中常见的基因改变具有重要的指导意义，而表皮生长因子是其中的主要代表。KRAS是—种在40%以上的CRC中突变的癌基因，它通过RAF蛋白（包括BRAF,在5%〜8%的CRC中发生突变）和PI3K(其催化亚基PIK3CA在15%〜20%的CRC中突变）传递受体激活信号。这些转导接着分别激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶和AKT或雷帕霉素（mTOR)通路的耙点。这些常见的突变将赋予细胞生长因子非依赖性，导致异常的增殖、蛋白合成及代谢过程。它们因此代表了相应异常改变通路对应的潜在的治疗干扰靶点相关的病例。在结直肠癌和黑色素瘤中，极常见BRAF突变位点是V600E，该位点的突变影响激酶结构域激活环内的残基，持续激活激酶功能，活性升高几百倍，类似于磷酸化作用。如同突变的KRAS，激活的BRAF也磷酸化ERK，解除细胞的生长限制。事实上，KRAS、NRAS和BRAF突变在结直肠癌是相互排斥的，突出了它们在共同的细胞通路上的作用，也反映了信号通路的殊途同归。

BRAF突变型结直肠癌的几个特点值得注意。

首先，BRAF突变型患者在疾病晚期较KRAS突变患者预后更差,表示其存在独特的分子或细胞特征。

第二，BRAF基因突变是非家族性MSI-hi型结直肠癌的一个标志，在无蒂锯齿状腺瘤发展过程的早期发生。

第三，比较小鼠肠道中KRAS外源激活产生较少的独立的结果，BRAFV600E表达快速导致持续性的广泛增生，高外显性的隐窝发育不良，锯齿状表型和MSI-hi侵袭性肿瘤，显示Wnt信号通路的活化。

第四，KRAS或BRAF突变的结直肠癌均对EGFR抗体治疗存在固有抵抗。

第五，BRAFV600E突变的黑色素瘤对选择性的ATP竞争性BRAF抑制剂如维罗非尼治疗初始有效，但治疗数月后显示出继发性治疗抵抗,而BRAFV600E突变的结直肠癌对这类药物呈现固有抵抗，对此类药物几乎没有反应。

这是因为BRAF抑制在结直肠癌中快速通过KRAS和CRAF引起表皮生长因子受体信号EGFR的反馈，恢复了对细胞增殖的刺激（黑色素瘤细胞几乎不表达表皮生长因子受体，因此避免了这种反馈激活）。因为BRAF的抑制使细胞对EGFR的直接拮抗治疗敏感，因此BRAF和EGFR信号的联合拮抗可能是有益的。