富马酸水合酶（FH)缺陷型肾癌

富马酸水合酶（FH)缺陷型肾癌，2型乳头状肾癌的侵袭型在患有遗传性癌症综合征HLRCC患者中发现。出国医疗机构爱诺美康了解到，FH缺陷型肾癌的特征是代谢转向有氧糖酵解，线粒体功能因下调的FH功能受损，以及细胞依赖于快速生长所需的三磷酸腺苷（ATP)产生有氧糖酵解。

ATP的增加导致AMPK的降低，后者导致mTOR/phosphoS6活性增加和乙酰辅酶A羧化酶（ACC)/脂肪酸的产生增加。出国医疗机构爱诺美康了解到，富马酸盐增加是延胡索水合酶活性降低的结果，抑制HIFPHD，导致HIF1水平增加。增加富马酸盐并抑制KEAP1活性，导致Nrf2的转录活性增加，对具有高氧化应激的这些细胞的生存至关重要。

近来体内外实验证明了富马酸集聚激活核因子样2(Nrf2)介导的抗氧化信号通路。出国医疗机构爱诺美康介绍，KELCH样红细胞来源的Caβ-n-Collar同源(ECH湘关蛋白（KEAP1)是一种亲电子传感器，具有基于Ciillin-3(CUL3)的E3泛素连接酶底物识别位点，低亲电条件下结合Nrf转录因子，促进其与CUL3结合而进行泛素介导。然而，在缺乏FH的肾癌（如HLRCC)细胞内积累富马酸与KEAP1蛋白暴露的半胱氨酸（琥珀酸酯化）反应，导致空间结构的变化抑制KEAP1-Nrf2结合。随后Nrf2转录激活其靶基因，在靶基因的启动子区域调节抗氧化反应。

在散发性乳头状肾癌发现了KEAP1和CUL3在体细胞失活突变和NRF2的激活突变也支持该种模式。Nrf2的靶基因[如对于血红素氧合很重要的血红素氧化酶1(HMOX1)]促进癌细胞存活，抑制上调的Nrf2靶基因可为HLRCC和散发性PRCC2提供一种新的治疗方法。

后期，正常的细胞通过三羧酸循环耦合到氧化磷酸化产生能量，但缺失FH的肾癌细胞缺乏将富马酸转化成苹果酸的酶，从而导致三羧酸循环的阻滞。出国医疗机构爱诺美康介绍，Mullen等证明了缺失FH的肾癌细胞缺乏一个功能完整的电子传递链，通过异柠檬酸脱氢酶1和2进行谷氨酰胺依赖还原羧化，产生脂质合成和三羧酸循环中间体乙酰辅酶A(CoA)。FH缺陷肾癌细胞代谢重新编程通过戊糖憐酸途径使葡萄糖生成核糖，以满足对核苷酸的高需求。