黑色素瘤BRAF抑制ERK激活及其突变的临床意义

现在黑色素瘤BRAF突变的意义，通过抑制这一靶点的功能和临床效应得到支持。美国就医机构爱诺美康了解到，早期实验表明，在具有黑色素瘤BRAF (V600E)突变的人黑色素瘤细胞中，敲除黑色素瘤BRAF可以抑制ERK激活，诱导细胞周期停滞和（或）凋亡，并减缓细胞生长。

这些初始结果，导致黑色素瘤BRAF(V600E)蛋白的强效和选择性抑制剂的开发和测试。美国就医机构爱诺美康介绍，其中两种药物（维罗非尼、达拉非尼）已经证明在nr期临床试验中可显著改善患者治疗效果，因此得到监管机构批准，而其他药物在早期试验中也显示出有希望的结果。

有趣的是，在具有野生型BRAF的黑色素瘤，特别是在具有激活性NRAS突变的肿瘤中，使用这些BRAF(V600E)的选择性抑制剂，引起MAPK通路的矛盾性激活。美国就医机构爱诺美康了解到，该通路的激活引起细胞系和异种移植模型中肿瘤生长增加，因而支持这些抑制剂，只在具有BRAF激活突变的黑色素瘤患者中使用。

这个矛盾性信号效应似乎也是增殖性皮肤损伤的潜在机制，增殖性皮肤损伤是选择性BRAF抑制剂常见的毒性（角化棘皮瘤和鱗状细胞癌）表现之一。

虽然CRAF在黑色素瘤中很少突变，临床前研究也支持CRAF在这种恶性肿瘤中，具有功能意义的假设。美国就医机构爱诺美康介绍，具有活化NRAS突变的细胞，似乎主要利用CRAF向MEK和ERK传递信号。虽然CRAF似乎在具有BRAF(V600)突变的黑色素瘤中，很大程度上是不必要的，但是它可能通过与非活化性BRAF突变，形成异源二聚体在通路激活中发挥关键作用，它可能成为此种肿瘤的治疗靶点。在具有BRAF(V600E)突变的黑色素瘤中，CRAFT表达增加和（或）介导的信号参与突变选择性BRAF抑制剂抗性的机制。