丝氨酸-苏氨酸激酶MEK1/2在黑色素瘤生物学和治疗中的作用

由于丝氨酸-苏氨酸激酶MEK1/2，是RAS和RAF下游MAPK信号转导通路的关键成员，关于这些激酶在黑色素瘤生物学和治疗中的作用，也引起了足够的关注。出国医疗机构爱诺美康了解到，与NRAS和BRAF相反，黑色素瘤和大部分肿瘤，较少发生MEK1/2突变。然而，通过药物抑制MEK为BRAF或NRAS突变的黑色素瘤，提供了另外一种可能的治疗策略。大量的临床前研究数据，支持这种来源于遗传和药理分析的意见。

出国医疗机构爱诺美康了解到，遗传和药理分析显示，与缺乏致癌性MAPK通路突变的肿瘤细胞系相比，多种抑制MEK的化合物对BRAF(V600E)突变的肿瘤细胞的效果有显著的提高。

在具有BRAF(V600E)或BRAF(V600K)突变的转移性黑色素瘤患者中，使用MEK1/2抑制剂曲美替尼，作为单一药物治疗，与化疗相比，在临床反应率、无进展生存期和总生存率方面，发生显著改善，所以在2013年MEK1/2抑制剂曲美替尼，得到监管机构批准。

此外，使用选择性RAF抑制剂（如达布拉非尼、达拉非尼）和MEK抑制剂（如曲美替尼）的联合治疗显著改善临床反应率和持续时间。这一关键发现，促成了批准将RAF/MEK联合抑制剂用于BRAF(V600E)突变的黑色素瘤。

有趣的是，这种组合比单一用BRAF抑制剂，观察到更少的皮肤毒性，可能是由于在RAS突变的角质细胞中，封闭了RAS-RAF-MAPK 信号的矛盾性激活。

突变型BRAF选择性抑制剂对于NRAS激活性突变的患者治疗效果不好，出国医疗机构爱诺美康介绍，临床前研究表明至少有一些NRAS突变的黑色素瘤细胞也对MEK抑制剂敏感。在NRAS突变的转移性黑色素瘤患者中已经证明，MEK1/2抑制剂MEK162效果令人满意，正在开展随机临床研究与化疗对比。作为组合策略（与PI3K抑制剂、CDK4抑制剂等联用）的一部分，MEK抑制剂也已经在NRAS突变的黑色素瘤中证明了功效。目前在临床试验中正在研究这些联合治疗在患者中的安全性和功效。