黑色素瘤中抑癌基因NF1发生失活突变

近来的基因组特征研究表明，在很多“BRAF/NRAS野生型”黑色素瘤中抑癌基因NF1发生失活突变。国外医疗机构爱诺美康了解到，NF1编码神经纤维瘤蛋白，所谓的RAS-GAP,其正常的生理作用包括通过剪切RAS-GTP负性调控RAS信号。因此，NF1的缺失导致RAS信号失调。在基因工程黑色素瘤小鼠模型中NF1缺失与其他已知癌基因一起足以驱动黑色素瘤产生。此外，在对RAF抑制抵抗的BRAF突变的临床标本中也发现了NF1的缺失。

一小部分黑色素瘤缺乏BRAF或NRAS突变；然而，MAPK信号仍然在这种条件下起作用。国外医疗机构爱诺美康了解到，不幸的是，在BRAF(V600)突变的黑色素瘤中，RAF和MEK抑制剂令人印象深刻的临床效果很短暂：绝大多数患者在治疗一年内疾病进展（虽然一部分患者可能获得长期的临床疗效）。

RAF/MEK抑制剂抗性有多种机制，其中大多数是MEK/ERK信号的恢复为关键的下游机制。国外医疗机构爱诺美康介绍，例如，NRAS突变或NF1失活，通过C-RAF信号通路实现这种抗性机制，C-RAF通常在BRAF突变型黑色素瘤中无活性，但是可以在上游RAS信号的作用下，通过同源或异源二聚化被活化。RAF的一个选择性剪接异构体也通过RAF介导的二聚化起作用。

某些受体酪氨酸激酶驱动的抗性机制也可以部分通过RAS依赖性方式增强A-RAF和（或）C-RAF活性来起作用。其他抗性效应物可以避开RAF蛋内，但仍然作用于MEK/ERK激活-激酶COT(由MAP3K8基因编码），这是该机制的一个例子，或者分别编码MEK1和MEK2激酶的MAP2K1或MAP2K2的激活性体细胞突变使MEK/ERJC信号恢复。

有趣的是，在单药RAF抑制抵抗和联合RAF/MEK抑制抵抗的情况下发现了NRAS和MAPK2突变,强调了持续ERK信号作为该治疗方式抗性机制的重要性。

虽然对MEK/ERK非依赖性抵抗机制还了解不深入，#近的研究也表明这种效应可能也很重要。国外医疗机构爱诺美康介绍，例如，过表达一些开放阅读框产生了对MAPK抑制剂的抗性，大规模的开放阅读框的功能筛选鉴定了几十个对RAF、MEK和ERK抑制剂产生抗性的基因58。这些基因中的部分编码蛋白可以绕过MEK/ERK信号，而其他的基因编码转录因子在ERK下游（如MITF)发挥作用或代替ERK驱动的转录作用。由于在BRAF(V600)突变黑色素瘤中联合MAPK靶向治疗获得关注，这种ERK非依赖的抵抗机制可能越来越明显。