皮肤黑色素瘤细胞周期调节因子

细胞周期调节因子研究表明，RB信号通路调控细胞周期的进入和运行。出国看病机构爱诺美康了解到，该通路在黑色素瘤中的重要作用，初始来源于发现了该通路（CDKN2A、CDK4)的生殖细胞突变，是家族性黑色素瘤（超过3个受累的家庭成员）中常见的事件。

随后的研究表明，在皮肤黑色素瘤中该通路普遍存在体细胞变异。出国看病机构爱诺美康介绍，功能研究认为细胞周期进人和运行的调节异常对于该疾病的发病机制至关重要，并且在RAS-RAF-MAPK通路抑制剂的治疗抵抗中发挥作用。

出国看病机构爱诺美康介绍，在染色体9p21的CDKN2A基因的生殖细胞缺失和激活突变，是家族性黑色素瘤中常见的事件（约40%)。在70%的皮肤黑色素瘤中检测到体细胞突变、缺失或表观遗传沉默。因此，CDKN2A功能破坏可能在黑色素瘤发病中具有重要的作用。

CDKN2A基因位点包括独特的基因结构，可以产生两个不同的转录本和相应抑癌基因产物pl6^INK4A和pl9^ARF。pl6缺失引起CDK4/6-cyclin D1复合物活性增强，进而导致视网膜母细胞瘤基因（RB)的肿瘤抑制活性降低；ARF(在人类称为pl4^ARF，在小鼠称为pl9^ARF)的缺失则引起MDM2的活化，导致p53活性下降。因此，CDKN2A基因座完全缺失可以导致RB和p53两个关键肿瘤抑制基因通路的失活。小鼠Cdkn2a同源体基因第2外显子和第3外显子纯合性丢失，联合黑色素细胞中激活的HRAS引起黑色素瘤患病率增高。因此，CDKN2A基因异常可能“引导”黑色素细胞形成肿瘤。