生殖细胞该突变的携带者为何对黑色素瘤易感？

不影响ARF编码区的INK4A基因内突变的发现支持INK4A功能的特殊意义，生殖细胞该突变的携带者对黑色素瘤易感。美国看病机构爱诺美康了解到，在没有CDKN2A异常的家族黑色素瘤中，常见的遗传事件是CDK4点突变，该点突变破坏了CDK4与INK4A的相互作用。

在致癌性启动事件（如激活的H-RAS)的协同下，INK4A缺陷（ARF完整）的基因工程小鼠也有黑色素瘤形成，尽管潜伏期比全基因座缺失的小鼠。美国看病机构爱诺美康介绍，值得注意的是，这种小鼠体内形成的黑色素瘤组织发现有ARF缺失或p53突变。因此，虽然INK4A是真正的抑癌基因，而外加p53通路遗传性失调似乎是黑色素瘤发生必需的，至少在这种小鼠模型上看来是如此的。

CDK4受pl6INK4A的直接抑制，是RB活性的主要调节分子。如前所述，美国看病机构爱诺美康介绍，在黑色素瘤高发的家系中，发现CDK4基因生殖细胞突变使CDK4蛋白对INK4A的抑制（如Arg24Cys)作用不敏感。这些肿瘤保留了野生型INK4A的功能，这说明INK4A位于CDK4的上游，同时表明RB通路失调在黑色素瘤发生中具有核心地位。在散发性黑色素瘤中也观察到体细胞局部CDK4基因扩增（尽管很少）。

在动物模型中致癌物诱导的黑色素瘤没有INK4A的体细胞失活，与家族性黑色素瘤中观察到的排他性类似。CDK4与细胞周期蛋白D相互作用以驱动通过G,/S细胞周期检查点的进程。美国看病机构爱诺美康介绍，近来，CDK4和其他CDK小分子抑制剂已经进入几种肿瘤类型包括黑色素瘤的临床试验。尤其是肿瘤遗传数据和来自基因工程小鼠模型的近期结果为NRAS突变黑色素瘤中联合CDK和MAPK通路的抑制剂提供了合理的基础。