海外看病，视网膜母细胞瘤范例

视网膜母细胞瘤是一种抑癌基因突变引起的癌症，是一种发生在婴幼儿视网膜的恶性肿瘤，发病率约为1:20000。海外看病机构爱诺美康了解到，约40%的视网膜母细胞瘤病例是遗传的形式，儿童在视网膜母细胞瘤的易感位点（Rbl)通过生殖细胞从父母遗传一个突变的等位基因，在单个视网膜细胞的一个体细胞突变引起其他正常的等位基因功能丧失，从而导致肿瘤的形成。其往往具有对称和多病灶的特点。

这种疾病属于常染色体显性遗传方式，外显率接近100%。海外看病机构爱诺美康了解到，其他的60%的视网膜母细胞瘤病例是散发的（非遗传的），单个视网膜细胞的两个Rbl等位基因都是通过体细胞突变而失活。

所以可以想象，这种情况很罕见，并且这种患者通常只有一种肿瘤，比遗传形式的婴儿病例的肿瘤出现晚。海外看病机构爱诺美康了解到，15%的单侧视网膜母细胞瘤是遗传性的，但是随机发生在任一侧眼。遗传性视网膜母细胞瘤生存者在以后的生活中患间质肿瘤如骨肉瘤、成纤维肉瘤和黑色素瘤的风险增加了数百倍。一些遗传机制参与肿瘤演化过程中第二野生型Rbl等位基因的去除，包括染色体复制或不分离，有丝分裂重组和基因转换。

Rbl位于13号染色体短臂1区4带，编码一个105kDa大小的磷酸化蛋白IG。Rbl位点的等位基因的第二拷贝导致了疾病的发生。

突变等位基因纯合性丢失（或野生型等位基因杂合性丢失）将导致Rbl基因功能丧失和肿瘤发展。Rbl基因不仅在视网膜母细胞瘤中发生改变，Rbl基因和其蛋白产物在骨肉瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌中也发生了变化1M1。Rbl基因在所有细胞类型的细胞周期调控中均起核心作用，特别是决定细胞从G,期到S期（DNA合成）的转换过程。

海外看病机构爱诺美康介绍，虽然发现了Rbl基因及其编码的蛋白对生长有调控作用，但其具体作用机制尚不清楚。在视网膜发育过程中，Rbl基因的失活是肿瘤形成的必要非充分条件。

视网膜母细胞瘤的形成还是其他调控细胞周期基因异常表达复杂的相互作用的结果。特别是在视网膜发育过程中，Arf、MDM2、MDMX和p53介导的肿瘤监视信号通路，在Rbl基因失活后被激活。Rbl基因缺失的视网膜细胞在p53的介导下凋亡，退出细胞周期。

随后在肿瘤发展过程中，MDMX基因扩增，其蛋白表达量上升，在Rbl基因缺失的视网膜细胞中抑制p53反应。

这些研究不仅为视网膜母细胞瘤的形成提供了一个具有挑战性的生物学机制，同时也为其新的治疗方法提供了潜在分子靶点。

海外看病机构爱诺美康介绍，通过着重观察家族中的可变外显率，发现一些Rbl突变可能使病情减弱。在视网膜以外，Rbl基因失活经常是引起肿瘤发生的多个遗传事件中的限速步骤。视网膜母细胞瘤的遗传方式和表现形式已经被描述得较全面，已确定了致病基因。基因失活的主要机制已被人们了解，有力的证据表明，pRB及其结合分子与其他细胞周期靶点存在错综复杂的功能相互关系，为新的小分子疗法的发展提供了靶点。